血液腫瘤科 陳駿逸醫師

乳癌是台灣女性最常見的癌症，也是女性罹癌相關死亡的主要原因。

透過手術、化療和放療等常規療法進行早期診斷可以為大多數乳癌患者帶來良好的效果。然而，這些療法在轉移性乳癌或晚期乳癌中效果不算太好。因此，免疫療法作為轉移性或晚期乳癌治療的另一個可以努力的方向，而透過移植細胞激素誘導的殺手細胞(CIK) 和樹狀細胞 (DC) 至患者身上，則被可以用來治療乳癌。 CIK 是可以直接攻擊和殺死乳癌細胞的作用型細胞，而 DC 則支持其他免疫細胞則可以強化 CIK抗腫瘤活性。儘管單獨使用CIK或DC在乳癌治療的效果有其先天上的侷限，但乳癌標準療法與CIK和DC的合併治療在目前的臨床試驗的測試中展現出顯著的效果。因此，建議樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的細胞療法可以成為轉移性或晚期乳癌治療的新選項。

早期診斷乳癌之外，再結合標準的手術、化療和放療等常規治療是治療早期乳癌最常見的策略。然而，由於乳癌的高度異質性和容易出現轉移或復發，轉移性或晚期乳癌仍然是比較困難治癒的。因此，在對抗轉移性或晚期乳癌的努力中，免疫治療已經成為除了常規治療之外的第四種癌症治療方法。

免疫療法利用自然免疫系統的複雜性，主動或被動地去對抗癌症；其策略目的在增強宿主免疫力藉以再次對抗癌症。免疫療法的大規模研究已經產生了許多有希望的臨床結果，包括免疫檢查點抑制、細胞激素和過繼性的細胞療法。此外，使用抗PD-1和抗PD-L1抗體治療轉移性或晚期乳癌的三陰性乳癌患者，有了重大的突破，更點亮了乳癌免疫治療領域。

過繼性細胞的免疫療法(以下簡稱免疫細胞療法)提供了一種選擇性癌症的免疫標靶療法，其特色是效率高且副作用風險低。免疫細胞療法是一種具有前景的抗癌策略，可以提高人體免疫系統的抗腫瘤活性。免疫細胞療法包括: LAK(淋巴激素活化殺手細胞/lymphokine-activated killer cell）、TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞/Chimeric Antigen Receptor T Cells）、NK (自然殺手細胞)和 CIK、DC-CIK 的過繼細胞治療或採用DC為基礎的免疫治療的癌症疫苗。

其中樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的免疫細胞療法在台灣是可以特許使用於轉移性或晚期乳癌，以及1-3其復發性乳癌的治療，它們是一種有前景的策略，可以提高免疫系統的抗乳癌活性。

什麼是 CIK?

細胞激素誘導殺手細胞(CIK) 是一個異質群體，其特徵在於三個免疫細胞群體的頻率：CD3+CD56+（NK 樣T細胞）、CD3+CD56-（T 淋巴細胞）和CD3-CD56+（NK 細胞） 。而Schmidt-Wolf 等人於1990年代。提出了第一個 CIK 生產方案。

如何生產CIK？

使用來自骨髓、週邊血或臍帶血的單和淋巴細胞，並結合干擾素-γ (IFN-γ) 和介白素-2 (IL-2) 的補充劑，以及搭配2 – 3 週的短期抗體-CD3克隆 OKT3在離體條件下生產CIK細胞在。 CIK的培養條件是於LAK生產方案的基礎上進行修改的，在抗CD3和IL-28的條件下培養前24小時添加1000U/ml的INF-γ。與 LAK 培養方法相比，添加 IFN-γ 可以顯著增強 CIK 的細胞毒殺性。事實上，IFN-γ會透過活化單核細胞來誘導 IL-12的產生。此外，與LAK細胞相比較，CIK細胞在沒有外源性細胞激素IL-2的情況下，更能表現出更高的離體擴增性和更長效的體內抗腫瘤作用。

CIK 群體內三種不同細胞群體的比例會因為培養方案和誘導方案不同而有所不同。一般來說，CIK 群體的特徵是平均 70 - 80% 為 CD3+ 細胞、超過 60-80% 為 CD3+CD8+ 細胞和有超過 20 - 30%的 CD3+CD56+ 細胞。 CIK 群體中的抗腫瘤作用是以CD3+CD56+ 的免疫細胞群體最為明顯，這些都是CD3+ T 淋巴細胞的子集，會共同表達自然殺手的細胞蛋白CD56。 而CD3+CD56+ 子集主要源自CD3+CD8+ T 的淋巴細胞，最終獲得NK 細胞的分化效應表型和顆粒結構、以及會分泌更高水平的抗腫瘤細胞激素 IFN-γ、TNF-α、顆粒酶 B/穿孔素。而體外擴增的 CIK 會顯著增加了 CD3+CD8+ T 細胞和 CD3+CD56+ 的NK 樣 T 細胞。

CIK群體的免疫細胞之抗腫瘤活性是透過其內部三種不同免疫細胞的活性所獲得的。 CIK 群體的主要亞群-CD3+CD56-、CD3+CD56+ 和 CD3-CD56+，會透過各種機製表現出抗腫瘤的活性。首先，CD3+CD56+免疫細胞亞群能夠誘導MHC不受限制的抗腫瘤細胞毒殺性。事實上，CIK 在其受體（CD2、CD3、CD8、CD28、CD56、極晚期抗原[VLA-4]、T 細胞受體[TCR] αβ、MHC I 類和II 類）被阻斷的情況下，還是會透過抗體顯示出細胞毒殺能力。這些群體的細胞毒殺的功能在很大程度上是取決於結合多個活化受體、並從 CIKs 中釋放顆粒酶-B/穿孔素蛋白。 學者Pievani 等人認為，由於CIK具有NK 和 T 細胞標記物的共同表達，所以CIK中的CD3+CD56+ 細胞會有這兩種雙重細胞的免疫毒殺功能。

CIK細胞的抗腫瘤活性需要CIK與腫瘤細胞之間，會透過表面標記物直接相互作用，這些相互作用會誘導顆粒酶 B 和穿孔素的釋放，進而介導 CIK 相關的免疫殺傷功能，並且促進 IFN-γ 和 TNF-α 的產生。 至於CIK 和腫瘤細胞之間透過受體的相互作用尚不清楚；最近的一些研究表明 CIK 與腫瘤細胞之間有四種主要相互作用。第一個交互作用是由 CIK 上的受體-白血球功能相關抗原 1 (LFA-1) 與其在腫瘤細胞中的配體（ICAM-1、-2 和 -3）所進行的。事實上，如果 LFA-1 或 ICAM-1 被阻斷，CIK的細胞毒殺性潛力就會顯著降低。

在 CIK 細胞識別腫瘤中起著重要作用的是第二種交互作用，亦即 CIK 細胞上的自然殺手組 2 D (NKG2D) 的受體與腫瘤細胞中的配體相結合； 而NKG2D 受體的表達與CIK培養基中高劑量的 IL-2 相關。除了IL-2之外，IL-15似乎也是NKG2D的辨識目標。而第三種交互作用涉及 CIK 上表達的 CD56 與腫瘤細胞表現得配體相結合，CD56在CIK細胞的腫瘤辨識和細胞毒殺性中發揮作用，因此，當抗體阻斷 CIK 中的 CD56 時，CIK 的細胞溶解效應會減少。

而第四種交互作用與 CIK 中高表達的 Fas 配體 (FasL) 和腫瘤細胞上的 Fas 有關。最近的一項研究指出FasL在CIKs中有高度的表現，當 FasL與Fas的直接接觸會因而觸發腫瘤細胞中Fas依賴性凋亡機制。最近的一些研究表明，CIK也可以透過CD16的表達介導，進而去實現抗體依賴性細胞毒殺作用(ADCC)。

在一項臨床前研究中發現，輸注同種異體的 CIK 細胞能夠在脾臟和頸部淋巴結中定位並且增加增殖，並在腫瘤部位停留長達 21 小時，這表明CIK具有持久的抗腫瘤作用。在移植物抗宿主疾病 (GVHD) 模型方面，與輸注初始 T 細胞療法相比，輸注高達1000000 顆同種異體 CIK 細胞的耐受性良好，輸注初始 T 細胞療法很快就發展為嚴重的急性 GVHD。

CIK 細胞對多種癌症細胞系和新鮮分離的癌細胞都表現出抗腫瘤活性。此外，大量研究證明 CIK 具有治療血液腫瘤和實體癌症的能力。最近發表的臨床前研究；來自卵巢癌患者的 CIK 細胞可以有效殺死患者來源的卵巢癌的癌細胞，自體和同種異體CIK沒有差異。此外，研究也顯示 CIK 細胞還能有效殺死化療後存活的卵巢癌細胞；卡鉑抗藥性越強的卵巢癌細胞，殺傷能力越優越。在體內模型中，CIK 輸注會導致腫瘤區域的高壞死性和高 CIK 浸潤率。在一項針對乳癌細胞系 MCF-7 的研究發現，CIK都能夠強烈抑制放射治療有抗藥性細胞和無抗藥性的 MCF-7 細胞的增殖。

臨床方面，2020年學者 Schmidt-Wolf更新且發布了過去十年CIK免疫療法的國際登記庫資料。共有106項臨床試驗經IRCC註冊； 共計有4,889 名患者以及 30 多種癌症的患者在聯合或不聯合癌症標準治療的情況下接受了 CIK 的治療，分析結果發現 CIK 的治療可以顯著改善患者的病控制時間和整體存活率。且患者的免疫系統會在CIK輸注後發生顯著的改變，包括：CD3+CD56+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+免疫細胞群體比率會升高，而T-reg群體CD4+CD25+FoxP3+之壞的免疫細胞群體比率會降低。此外，CIK 治療後 Th-1 相關細胞激素的水平也會有所增加。在安全性方面，CIK治療相關的副作用大多為輕微等級，例如發燒、畏寒、疲勞、頭痛、皮疹等，且嚴重等級副作用的發生率很少。同種異體CIK的輸注會有可能誘發急性及慢性GVHD的出現；然而，患者對癌症標準治療的方案表現會因CIK的同時輸注而展現出良好的耐受性。 CIK 治療後顯示體能狀況會更加、食慾會更好、睡眠改善、體重增加和疼痛也會緩解。

CIK細胞治療用於乳癌的治療

近年來，基於 CIK 的過繼性細胞療法的臨床方法蓬勃發展。在乳癌治療方面，已有不少患者參與了CIK細胞治療療的臨床試驗與回顧性研究。

2014年，一項回顧性研究收錄了 90 名患有三陰性乳癌的患者；其中 45 人於乳房腫瘤切除後完成化療後且未進行放射治療者，接受輔助 CIK 免疫治療（輸注87 -120 億顆細胞），。使用 Kaplan-Meier 存活分析方法發現，搭配CIK 治療後使得三陰性乳癌患者的疾病復發減少和存活率增加，顯著優於只用標準乳癌治療的患者。 CIK 治療組的 1 年、2 年、3 年和 4 年的無疾病復發率較高。CIK 組於(CIK+標準乳癌治療)：分別為 97.7%、90.1%、83.4% 和 75.2%；對照組於(只用標準乳癌治療）：88.9% 、 64.4%、62.1% 和56.4 %。 CIK 治療組的 1 年、2 年、3 年和 4 年的存活率較高（CIK 組存活率分別為：100.0%、100.0%、96.7% 和 92.4%；對照組存活率：95.6%，分別為88.6%、76.3%和72.7%）。在使用 Cox 比例風險回歸分析對三陰性乳癌 患者預後進行進一步分析時，搭配CIK治療和疾病分期較早之狀態與良好的存活率和無疾病復發率結果有顯著相關性。根據Kaplan-Meier分析結果，CIK治療顯著提高晚期乳癌患者的存活率。

2019年，針對294例三陰性乳癌患者的回顧分析顯示，與對照組相比，CIK治療可以顯著提高了1年、3年和5年的存活率和無疾病復發率。此外，研究數據顯示，較高的 CIK 輸注量及較多CIK療程的輸注。會與較好的抗腫瘤效果有關。超過六個療程的 CIK 治療確實更能夠顯著改善存活率和無疾病復發率。

一項針對77 名接受CIK 治療的患者進行的研究也得到類似的結論，較多CIK療程的輸注(超過 6個療程的輸注) 會有更好的預後和更降的死亡風險。 CIK 的治療可以顯著降低乳癌轉移的發生率。在單變量和多變量的分析中，CIK 的治療影響患者的 存活率和無疾病復發率；在多變量分析中，術後輔助CIK的治療會是更佳的存活率和無疾病復發率的獨立因子。

在一項針對 310 名術後乳癌患者的研究中，透過隨機分配選擇患者作為對照組和 CIK 治療組。 CIK治療組的5年的存活率和無疾病復發率顯著高於對照組。根據疾病類型進行次族群分析，荷爾蒙受體陽性或是HER2陰性之乳癌患者會更明顯受益於CIK的治療，且存活時間顯著延長。三陰性乳癌患者和荷爾蒙受體陽性且HER2為陰性的乳癌患者也表現出存活率和無疾病復發率的改善。

也有研究發現，PD-L1表達為陽性的患者比PD-L1陰性患者會有更好的CIK治療反應；據報告，5 年的存活率和無疾病復發率會比較好，因此或許也可以使用 PD-L1 作為乳癌患者是否需要給予免疫細胞治療的生物標記物。

這些回顧性研究中報告的CIK副作用:主要是自發性發燒；但CIK 治療後並沒有出現無法忍受或嚴重的副作用。此外，兩個治療組之間的不良反應發生率並未觀察到有統計學上的差異。

樹突細胞及其對癌細胞的細胞毒性機制

什麼是樹突細胞？

樹突細胞（DC）堪稱為人體內的專業抗原呈現細胞（APC）。 在體內，樹突細胞會因應環境的刺激物而被活化並且成熟。樹突細胞的活化可以透過 MHC I/II 類的參與以及與細胞激素的共刺激，進一步介導 T 細胞的活化。

樹突細胞的癌症疫苗接種可以透過改變宿主淋巴細胞組成來抑制癌細胞的生長，樹突細胞的細胞療法是一種可行的治療方法，可以激發抗腫瘤免疫力，同時保持樹突細胞對患者的高度安全性和良好的耐受性。

如何生產樹突細胞？

樹突細胞的免疫細胞治療方法包括第一代樹突細胞使用負載腫瘤抗原的未成熟樹突細胞，臨床反應比較差，腫瘤消退率僅3.3%。第二代樹突細胞疫苗使用成熟的單核細胞來源的樹突細胞，治療可以達到 8 - 15% 的腫瘤客觀緩解率。

與 CIK（可以直接攻擊並殺死癌細胞的作用型細胞）不同，樹突細胞是抗原呈現細胞，因此樹突細胞間接增強免疫系統的抗癌過程。然而，它們在癌症治療的免疫反應中發揮著重要作用。事實上，癌細胞通常會逃避癌症患者本身的免疫監視，尤其是體內的癌症幹細胞亞群。當患者體內的作用型細胞 T 細胞無法辨識癌症來殺死他們，在這種情況下，輸注樹突細胞將活化 T 細胞（CD4+ 和 CD8+ 細胞）。樹突細胞可以在抗腫瘤活性中對免疫反應產生一些重要的促進作用：

樹突細胞使得 CD4+ T 細胞能夠活化 B 和 CD8+ 的T細胞。該過程是藉由樹突細胞 和 CD4+ T 細胞之間且透過 CD40 的相互作用。 樹突細胞中的 CD40 與 T 細胞中的 CD40 配體相互作用，導致樹突細胞 活化。在樹突細胞的活化狀態下，樹突細胞可以啟動T細胞、並上調一些共刺激分子的表達並且因此產生IL-12。然後，IL-12 會導致初始 CD4+ 的T細胞朝向 Th1 細胞或 Th2 細胞極化。 Th1細胞和Th2細胞會透過一些細胞激素（IL-2、IL-4、IL-5、IL-13和IFN-g）促進CD8+細胞和B細胞的活化。

樹突細胞也會與 NK 相互作用，並在對癌症的先天免疫反應中發揮關鍵的作用。 樹突細胞透過引流淋巴結中的CXCR3與自然殺手細胞間以「接觸即走」的模式相互作用，持續300秒至4小時。樹突細胞接著會產生IL-12、IL-18、IL-27、第一型干擾素以及IL-15、PGE2，而這些細胞激素會直接影響NK細胞，引發NK細胞增生並活化NK細胞。被活化的 NK 細胞於是會離開淋巴結，浸潤至腫瘤，進而攻擊腫瘤中的癌細胞。

樹突細胞可以將腫瘤抗原呈現給其他的免疫細胞。因此，接種的樹突細胞疫苗中會同時使用腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原，而這些抗原可以是胜肽/蛋白質、mRNA 或腫瘤的裂解物。因此，接種樹突細胞疫苗似乎是一種安全可行的抗癌策略；此外，接種樹突細胞疫苗合併抗原特異性CTL 的活性，將會讓超過 50% 的癌症患者會出現正向的自然殺手反應。

2010年，第一個以樹突細胞疫苗為基礎的免疫療法sipuleucel-T，在美國FDA核准可以用於治療攝護腺癌患者的治療，此介入措施是透過重組融合蛋白PA2024去活化樹突細胞疫苗，PA2024是GM-CSF與攝護腺抗原的融合蛋白，。於隨機臨床試驗對 512 名患者進行測試；與安慰劑組相比，sipuleucel-T的治療可以使護腺癌患者的中位存活期再延長了 4.1 個月（分別為 25.8 個月和 21.7 個月）。 樹突細胞疫苗也可用於臨床治療多種癌症，例如膠質母細胞瘤、急性髓性白血病、乳癌、轉移性大腸直腸癌、前列腺癌、間皮瘤、肺癌、肝細胞癌、胰臟癌、晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、骨癌及軟組織肉瘤及骨髓瘤。

樹突細胞治療乳癌

在乳癌治療中，樹突細胞的治療會誘導 HER-2乳癌患者的 CD8+ T 細胞上共刺激劑 CD28 的表達。此外，樹突細胞治療增加了 Th1 細胞激素 IFN-g 的水平，並誘導 針對HER-2/neu 乳癌的特異性 CD8+ T 細胞，同時抑制性 B7 配體 CTLA-4 的水平也會較低。與對照治療相比，接種樹突細胞組會有更高的無疾病存活率和中位無疾病存活期的延長。同時於輸注樹突細胞期間沒有觀察到毒性。 但整體而言，樹突細胞免疫療法的臨床效果仍低於預期，臨床結果不佳是由多種因素所造成的，包括缺乏合適的標靶抗原、腫瘤細胞中TAA和MHC分子的下調、過繼輸注的樹突細胞朝向淋巴結的歸巢能力比交差，以及誘導標靶特異性毒殺性T細胞的能力比較差和免疫抑制腫瘤的微環境。

樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞(DC/ CIK) 的兩者合併之免疫細胞療法在抗腫瘤中可以發癌協同的抗癌機制

由於 樹突細胞療法可以改善宿主的適應性免疫反應，因此已經開發出不同的策略，利用樹突細胞的免疫刺激作用合併細胞激素誘導殺手細胞(DC- CIK) 的免疫療法。 樹突細胞的刺激抗癌活性是透過捕獲、處理和呈現腫瘤相關抗原 (TAA) 的能力來實現的，從而誘導特異性的抗腫瘤反應。體外結合樹突細胞和 T 細胞的細胞療法，可以降低乳癌患者的復發和轉移風險、降低了 T-reg 的水平並增加Th1細胞的 極化。

近年來，多項研究指出樹突細胞與細胞激素誘導殺手細胞的兩者合併之DC- CIK免疫細胞療法具有協同抗腫瘤作用。可以同時提供透過 CIK 細胞的以不依賴 MHC 的方式靶向癌細胞的能力，以及樹突細胞之透過 MHC 限制的機制發起免疫抗癌反應。 CIK和樹突細胞的共同培養，可以增加細胞激素IL-12和IFN-g的產生，進而顯著提高抗腫瘤的效果，這種協同作用是一種不依賴 T細胞受體的機制。

最近的研究證明樹突細胞透過細胞與細胞的接觸，也可以不依賴MHC的方式、但透過CD40L/CD40來增強CIK的活性，如果抑制了 CD40L/CD40 的交互作用可以消除這些變化。樹突細胞和 CIK 的相互作用也會改變了幾種膜蛋白的表達，包括 CIK 上的膜蛋白 CD28 和 CD40L 會因此上調，它們都是促進免疫活化的共刺激訊號。

此外，與樹突細胞共培養後，觀察到增殖和 CIK 表型（包括 CD3+、CD8+ 和 CD3+CD56+ 群體）的增加。與 樹突細胞共同培養後，CIK 免疫細胞群體中 Treg 的伴隨細胞和 mRNA 水平也會降低。在體內模型中，樹突細胞與CIK合併之DC- CIK免疫細胞療法 與單一CIK療法相比顯示出更優異的抗腫瘤效果，DC- CIK免疫細胞療法更能夠改變宿主的免疫力，改變宿主免疫系統的組成，並且透過增強細胞毒殺型T細胞和 NK 細胞的功能來增強免疫抗腫瘤反應。

DC- CIK免疫細胞療法治療後，會讓CD4+/CD8+的比值顯著增加，代表了免疫出現了調節作用，提高了DC- CIK免疫細胞療法對宿主免疫系統的免疫監控。此外，DC- CIK免疫細胞療法會使得Th1相關細胞激素的水平升高，包括IL-2、IFN-g、IL-12。相反，DC- CIK免疫細胞療法則會導致免疫抑制因子、T-reg 細胞、細胞激素 IL-10 和 TGF-β 的比例降低。

所以DC- CIK免疫細胞療法可以是治療晚期實體癌症的一種非常有前景的免疫治療方法。在一項為期十年的回顧中，85 項研究中有 37 項採用DC- CIK免疫細胞療法去治療肺癌、肝細胞癌、胰腺癌、大腸癌、腎細胞癌和乳癌。與傳統治療組相比，DC- CIK免疫細胞療法可以顯著提高了患者的腫瘤緩解率、更好的臨床獲益率和更高的總體存活率。

DC- CIK免疫細胞療法治療乳癌

臨床前研究證明DC- CIK免疫細胞療法具有優越的抗腫瘤作用。DC- CIK免疫細胞療法已廣泛應用於癌症治療的臨床試驗。

樹突細胞和CIK共同培養可以增強CIK對癌細胞的抗癌作用。在臨床試驗中，搭配DC-CIK合併療法也顯示臨床反應優於只用標準癌症療法。在五項應用DC- CIK免疫細胞療法的臨床研究中，總共收錄了589名乳癌患者，其中330名接受DC- CIK免疫細胞療法的患者。 2013年，研究人員在 166 名患者中研究了高劑量化療和DC- CIK免疫細胞療法與標準劑量化療相比較其對轉移性乳癌治療的效果。搭配DC- CIK免疫細胞療法取得了顯著更高的腫瘤客觀緩解率，從10.1%提升到 25.9%。綜上所述，DC- CIK免疫細胞療法組的存活率是對照組的兩倍，搭配DC- CIK組為 33.1 個月，對照組為 15.2 個月。搭配DC- CIK組的疾病控制率也顯著改善，疾病控制時間分別為 10.2 個月與3.7 個月。在 Cox 回歸模型中，搭配DC- CIK 治療轉移部位少於 3 個 HER-2 陽性患者，會有更好的預後。

在2016年的臨床研究中，23名經過治療的轉移性三陰性乳癌患者接受了化療和DC- CIK免疫細胞療法的合併治療，腫瘤客觀緩解率為 13.0%，疾病控制率為 69.6%。中位疾病控制時間達到 13.5 個月。

一項針對 2003 年至 2013 年 10 年的追蹤研究。收錄了約 368 名的第四期乳癌患者，其中 188 名患者接受了一個療程的低劑量化療與至少三個週期的四次DC- CIK免疫細胞療法。DC- CIK輸注方案包括靜脈注射250ml鹽水中的DC-CIK細胞加上1500U/ml IL-2和1%人類白蛋白，於DC- CIK免疫細胞療法治療後檢測淋巴球計數和功能。 DC- CIK免疫細胞療法後 Th1 型的細胞激素升高，包括 IL-2、TNF-β 和 INF-γ。與對照組相比，DC- CIK免疫細胞療法可以顯著改善病患的預後。此外，化療搭配DC- CIK免疫細胞療法可以有效地降低疾病惡化的風險和死亡風險。根據多元Cox比例迴歸分析，顯示搭配DC- CIK免疫細胞療法是一種可行的癌症治療策略，且副作用小。最常見的副作用都與化療有關。 DC- CIK免疫細胞療法治療後未報告有出現致命的不良反應。DC- CIK免疫細胞療法輸注後沒有患者因副作用需要對癌症化療進行劑量調整或中斷的報告。DC- CIK免疫細胞療法最常見的副作用是發燒。

2014年，一項關於樹突細胞、CIK與DC- CIK免疫細胞療法於治療乳癌患者的統合性分析研究。分析結果顯示，DC- CIK免疫細胞療法組患者1年存活率顯著較好。DC- CIK免疫細胞療法治療後的 2 年和 3 年存活率也比其單用樹突細胞、或是CIK免疫細胞療法較高。與非DC-CIK 治療相比，接受DC- CIK免疫細胞療法的乳癌患者其體能與病情都為更顯著的改善， DC- CIK免疫細胞療法之臨床獲益率也比較高。此外，該研究還分析了宿主對DC- CIK免疫細胞療法的免疫反應，觀察到CD3+、CD4+、CD16+、CD4+CD8+、CD3+CD56+免疫細胞亞群比例會顯著增加，T細胞免疫功能也會增強。DC- CIK免疫細胞療法後多種抗腫瘤反應細胞激素都會升高，包括 IL-2、IL-6、IL-12、IFN-γ 和 TNF-α。此外，DC- CIK免疫細胞療法後血清腫瘤指數會顯著降低。

另外一項統合分析，比較常規化療與常規化療搭配CIK或DC- CIK免疫細胞療法治療乳癌的療效和安全性。研究基於11項隨機臨床試驗的結果，收錄了941名乳癌患者（其中386例接受了常規化療+CIK或DC- CIK免疫細胞療法，361例僅接受常規化療），療效上而言，常規化療搭配CIK或DC- CIK免疫細胞療法會有比較高的腫瘤完全消失的比例。

在另一項統合分析中發現標準癌症治療搭配CIK或DC- CIK免疫細胞療法的副作用發生率並不會多於標準癌症治療。細胞治療常見的副作用包括發燒、胃腸道不良反應、噁心/嘔吐、肝臟併發症和神經系統併發症。

未來的展望

目前的臨床試驗的數據證實，標準癌症治療搭配CIK或DC- CIK免疫細胞療法是一種有前景的乳癌治療方法。隨著乳癌治療在改善臨床反應上取得部段的成功，標準癌症治療搭配CIK或DC- CIK免疫細胞療法可以延長乳癌患者的存活期。 CIK或DC- CIK的免疫細胞療法有效靶向癌症的幹細胞。

而最近的研究重點是用嵌合抗原受體修飾CIK細胞(CAR-CIK)，以增強CIK細胞毒殺功能和標靶癌症的能力。有人將 CIK 細胞與抗 EGFR的 嵌合抗原受體 (CAR) 整合，讓 CAR-CIK 對 EGFR 陽性的癌細胞表現出優異的抗腫瘤標靶。 CAR和CIK的結合會進一步增強了CIK細胞對IL-2和IFN-γ的分泌，而其它CIK細胞與商業免疫療法藥物的結合也在研究中。而標靶抗體藥物或是ADC(抗體藥物複合體)與 CIK 細胞的合併療法也在臨床前研究中展現出有希望的結果，透過 ADCC 來提高了 CIK 細胞的細胞毒殺性，並增加腫瘤組織中浸潤的 CIK 細胞。而前瞻性研究證實，三陰性乳癌中PD-L1 的表達與 CIK 治療的反應呈現正相關，因此可以將 PD-L1/PD-1 免疫檢查點抑制劑的療法與 CIK 細胞相結合。

除了傳統的自體CIK免疫細胞療法外，CIK細胞被認為是能夠接近「現成」策略的潛在同種異體細胞的免疫療法。臨床前試驗證明 CIK 細胞療法造成的 GVHD 情形較少：與移植物抗腫瘤 (GvT) 相關的同種異體的 CIK 免疫細胞療法會有最少的移植物抗宿主疾病 (GvHD) 的排斥反應副作用 。臨床試驗表明，造血幹細胞移植（HSCT）後輸注同種異體的CIK，在誘導抗腫瘤反應的同時，受贈者發生GvHD的發生率較低。

此外，臍帶血是 CIK 前驅細胞豐富且可以使用的來源，臍帶血細胞本身是低免疫原性的。與周邊血來源之CIK細胞相比，臍帶血來源之CIK細胞表現出更高的細胞增殖能力、更低的免疫原性、更低的抑制性受體PD-1的表達以及更低的化療敏感性。此外，與周邊血來源之CIK細胞相比，臍帶血來源之CIK細胞會有更高的干擾素γ 和 IL-2的生產量，且體外和體內的抗腫瘤效果也較高，且毒性更小。

結論

近年來，乳癌的免疫治療如火如荼地發展。CIK或DC- CIK免疫細胞療法在臨床前和臨床的研究中一再地證明了它們在乳癌的免疫治療的一線治療的地位。此外，值得注意的是，與其他種類的過繼性細胞療法相比，樹突細胞 和 CIK 細胞在 GMP 的離體條件下是很容易地擴增，且擴增效率較高。此外，且CIK的使用不需要依賴IL-2，因此降低了外源性IL-2的細胞毒性。因此，CIK或DC- CIK免疫細胞療法是一種具有安全性、耐受性和最低毒性的有前途的乳癌治療方法。在乳癌治療中，搭配使用樹突細胞、CIK或DC-CIK可以顯著延長乳癌患者的存活期，提高生活品質，並增強患者的免疫功能。

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