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實體癌中的TCR與CAR-T細胞治療

實體瘤的細胞療法其中一種就是用腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL),TIL是從切除的腫瘤中離體培養出的天然 T 細胞。TIL的細胞療法中的 lifileucel 已經獲得 美國FDA 加速核准,用於治療過去接受過至少1種以上的全身治療,且無法手術切除或轉移性的黑色素瘤患者。該產品的治療總體緩解率為31.5%和。

 

也有研究探討TIL治療的人乳突瘤病毒(HPV)相關癌症的療效,18例子宮頸癌患者中有5例(緩解率為28%)緩解,11例其他HPV相關腫瘤(例如口咽癌)的患者中則有2例(緩解率為18%)腫瘤縮小。其中有2例子宮頸癌患者在單次輸注 TIL 細胞治療後,腫瘤竟然完全消失且超過了5年。於是美國FDA已經給予 TIL 治療子宮頸癌的突破性療法資格(所謂突破性療法是一種可提供實質性改善的治療狀態,可以加快 FDA 審查)。

 

實體瘤的細胞療法還有令一種T 細胞受體(TCR)的細胞療法,T 細胞受體(TCR)的細胞療法包括: 體外基因工程改造的 T 細胞,該T細胞可以表達靶向腫瘤相關抗原的T 細胞受體。它們與 TIL 不同,因為它們是經過基因工程改造,具有靶向已20241117 1知、已經表徵腫瘤相關抗原的T 細胞受體(TCR),而 TIL 則是未經過基因工程改造,可以靶向未知抗原且未表徵的天然T 細胞受體(TCR)。

 

T 細胞受體(TCR)的細胞療法中的 afamitresgene autoleucel 已經獲得 美國FDA 核准可以用於治療過去化療已經失敗的滑膜細胞肉瘤,其靶向的抗原是黑色素瘤相關抗原A4(MAGE-A4),這是一種來自癌症生殖系抗原類別的分子,MAGE-A4在某些癌症、胚胎發育期間和生殖細胞中會有表達,但健康細胞則不會表達。美國FDA 核准是根據一項單臂研究,afamitresgene autoleucel 治療的總體緩解率為39%,中位緩解持續的時間為11.6個月。其他T 細胞受體(TCR)的細胞療法也在滑膜細胞肉瘤、黑色素瘤和 HPV相關癌症的早期臨床試驗中表現出有良好的抗腫瘤作用。黑色素瘤和滑膜細胞肉瘤的治療則是靶向胚系抗原,例如: MAGE 家族成員和紐約食管鱗狀細胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1),治療的緩解率為39%-61%。

 

而關於HPV相關腫瘤,T 細胞受體(TCR)的細胞療法的治療則是直接作用於 HPV 癌蛋白,即為 E6 和 E7 的致癌病毒蛋白,健康組織並不表達。直接作用於 E7 的T 細胞受體(TCR)的細胞療法在12例患者中的6例中表現出治療反應。

 

CAR-T細胞療法一直難以用於實體癌症的治療,部分原因在於 CAR 可以靶向的抗原是有限的,CAR通常只會識別細胞表面抗原。部分用於實體癌症的 CAR-T 細胞療法因為它們靶向腫瘤和健康組織共同表達的抗原,所以不良反應不太能夠耐受,所以成績不佳。但也有令人鼓舞的結果。例如,根據修訂的國際神經母細胞瘤反應標準,直接靶向雙唾液酸神經節苷脂 GD2(disialoganglioside GD2)的 CAR-T 細胞治療在27例兒童神經母細胞瘤患者中,有17例(反應率為63%) 中獲得緩解。另外於胃腸道癌症中,CAR-T細胞療法靶向Claudin18.2,治療98例患者,有38例 (反應率為39%) 呈現部分或完全緩解,但緩解時間通常較短,且可能與 CAR-T 細胞輸注前給予的化療的抗癌活性不佳有關。為了減少 CAR-T 細胞治療在實體癌症的毒性,研究人員正在測試CAR-T 細胞直接進入腫瘤或腫瘤周圍的局部治療,尤其是在中樞神經系統腫瘤中。

 

 

 

 

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