血液腫瘤科 陳駿逸醫師

CAR-T，全名是嵌合抗原受體T細胞（Chimeric Antigen Receptor T Cells），同時兼具備免疫、細胞與基因治療的三種特性，CAR-T目前可以用於難治與復發型的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」與「兒童B細胞急性淋巴性白血病」患者的治療。

免疫細胞療法中的CAR-T細胞療法仰賴高技術的基因工程，先從病人體內分離出T細胞，並透過基因工程，在T細胞上安裝可以鎖定癌細胞的導航系統，再透過大量複製，籌措一支龐大且可精準、持續消滅癌細胞的免疫大軍，一次性注射即有望為癌末病人帶來治癒希望。

根據臨床研究結果，透過細胞免疫療法-CAR-T，能讓超過5成的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」病人，與有逾8成的「兒童B細胞急性淋巴性白血病」病人，能夠藉由CAR-T細胞療法來有效殲滅癌細胞，其中有6成以上病人能穩定控制疾病超過2年。與過往的治療困境相比，CAR-T細胞療法的病人治癒與長期穩定控制疾病的機率會大大提升。

嵌合抗原受體（CAR-T）細胞是經過基因工程改造的 T 淋巴細胞，可以識別癌細胞表面抗原的接受體，並且導致了 T 細胞活化去殺死腫瘤細胞。美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已經核准6種 CAR-T的細胞產品可用於治療6種血液系統癌：B細胞急性淋巴細胞白血病、大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤。

與標準化療後的幹細胞移植相比，CAR-T細胞改善了大 B 細胞淋巴瘤患者的4年總體存活率(46.0%改善至54.6%)。而兒童急性淋巴細胞白血病患者經過 CAR-T 細胞治療後，可以獲得腫瘤的持久性緩解，3年追蹤時後仍然還有48%的患者存活著，且沒有白血病復發。

在過去已經接受過1~4線的非 CAR-T 細胞治療的多發性骨髓瘤患者中，與標準治療相比，CAR-T細胞治療會延長疾病控制的時間。但CAR-T細胞療法可能會引起可逆性的急性毒性反應，例如:大約40%~95%的患者出現細胞激素釋放症候群，大約有15%~65%的患者出現神經系統疾病。

目前正在開發新型的 CAR-T 細胞療法，目的在增加療效、減少副作用和治療其他類型的癌症。但美國FDA尚未核准 CAR-T 細胞療法用於實體癌症的治療，但近期有2種T淋巴細胞的療法獲得核准用於黑色素瘤與滑膜細胞肉瘤。

免疫細胞治療，指的是用免疫細胞，來辨識別惡性腫瘤細胞且將其殺死，也有人稱之為活藥（living drugs）。CAR-T細胞則是經由基因工程改造的 T 細胞組成，表達出可以識別腫瘤細胞表面蛋白的非合成受體。

另外，腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 則是切除腫瘤後，於離體生長的天然 T 細胞。而T細胞受體 (TCR)T 細胞則是一種表達天然 TCR 的基因工程化的 T 細胞，可以重組細胞內蛋白TCR T细胞疗法利用包括病毒載體、轉座子或CRISPR-Cas9等基因工程改造的T细胞，表達T細胞受體、並且可以靶向腫瘤的相關抗原。用於基因工程的T細胞是從通過單采程式（從血液中去除T細胞的方法）獲得的外周血單核細胞中分離得到的。TCR基因工程涉及TCRα-和β-鏈的轉移。這些鏈與內源性的 CD3分子（γ、δ、ε和ζ鏈）形成複合物，提供信號傳導的功能。腫瘤浸潤淋巴細胞和 TCR T 的細胞治療之副作用，包括預處理化療方案所導致的骨髓抑制、細胞激素和大劑量 IL-2 所引起的發燒，以及 IL-2 引起的毛細血管滲漏症候群，主要表現為液體瀦留、肺水腫和腎功能不全。

CAR-T 細胞治療中的CAR 蛋白是一種由基因工程 T 細胞表達的合成受體，可與癌細胞上的細胞外癌症相關抗原結合，從而向 T 細胞發出信號並殺死癌細胞。CAR-T 細胞治療主要由2個主要組分組成：

(1) 細胞外抗原的識別部分，通常來源於抗體的可變區，

(2) 啟動T細胞的胞內 T 細胞衍生組分，通常為CD3ζ T細胞的活化結構域和共刺激的結構域，通常為 CD28 或4-1BB。

自體 的T 細胞可以透過病毒載體進行永久性的基因修飾，在細胞表面表達出 CAR 蛋白。通常需要在CAR、TCR和 TIL T 的細胞輸注前給予化療，例如Fludarabine、Cyclophosphamide，以耗竭可能會抑制或與治療細胞競爭的其他細胞，例如調節T細胞或骨髓源性抑制細胞，並且增加細胞激素的血清水平，例如:IL-7 和IL-15，這些可以增強 CAR-T 細胞的活性；部分腫瘤浸潤淋巴細胞和 TCR T 細胞治療後，給予大劑量 IL-2 輸注可以增強體內 T 細胞的增殖。

Tislecagenleucel、axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleu-cel和lisocabtagene maraleucel都是經過基因工程改造的細胞藥物，可以辨識出 B 細胞抗原CD19，並治療特定B 細胞非何杰金淋巴瘤、B細胞急性淋巴細胞性白血病和慢性淋巴細胞白血病。Idecabtagene vicleucel和 ciltacabtagene autoleucel 則可以靶向漿細胞相關蛋白 B 細胞成熟抗原 (BCMA) ，並可以治療多發性骨髓瘤。

Tisagenlecleucel於2017年獲得 FDA 核准，可以用於25歲及以下的兒童和年輕成人 B 細胞急性淋巴細胞白血病。在急性淋巴細胞白血病患者的2期臨床試驗中，Tislecagenleucel 的白血病緩解率為82%，3年追蹤期間的無復發存活率為48%。一項針對511例患者回顧性分析，將 tisagenlecleucel 與標準治療進行了比較，發現 tisagenlecleucel 確實較標準治療更能夠顯著改善2年總體存活率。

在101位曾經接受過治療的大 B 細胞淋巴瘤患者中，axicabtagene ciloleucel治療後的完全緩解率為54%，5年生存率為43%，而接受標準治療的大 B 細胞淋巴瘤患者歷史對照組的2年總生存率為20%。axicabtagene ciloleucel和lisocabtagene maraleucel治療首次標準化療方案無反應，或在初始緩解後12個月內病情惡化的大 B 細胞淋巴瘤患者的隨機臨床試驗資料顯示，與二線化療後自體幹細胞移植的標準治療相比，axicabtagene ciloleucel的疾病控制率更好，axicabtagene ciloleucel治療的總體生存期則是更好。

CD19的 CAR-T 細胞治療對於過去治療無效的B 細胞惡性腫瘤患者之成效:濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤患者於 CAR-T 細胞治療後也可以獲得長期的癌症緩解，axicabtagene ciloleucel和 Tislecagenleucel 治療濾泡性淋巴瘤的2年的疾病控制率分別為63%和57%，brexucabtagene autoleucel和 lisocabtagene maraleu-cel 治療套細胞淋巴瘤的12個月的疾病控制率分別為61%和53%。

在過去已經接受過6線治療的多發性骨髓瘤患者中，idecabtagene vicleucel的腫瘤緩解率為73%，ciltacabtagene autoleucel的腫瘤緩解率為98%，中位的疾病控制時間分別為8.8個月和27個月。兩項隨機臨床試驗比較了idecabtagene vicleucel或ciltacabtagene autoleu-cel與標準方案治療，對於過去已經接受過1-4線治療的多發性骨髓瘤，結果發現 CAR-T 細胞治療的疾病控制時間更好：與標準治療疾病控制時間的4.4個月相比，idecabtagene vicleucel的中位疾病控制時間為13.3個月。

在419位lenalidomide難治性多發性骨髓瘤患者的研究中，發現ciltacabtagene autoleucel組的12個月疾病控制率為75.9%，而標準治療組則只有48.6%，但目前尚不清楚這些 CAR-T 細胞療法能否治療多發性骨髓瘤。

當用於治療B細胞惡性腫瘤時，CD19 的CAR-T細胞在受贈者體內的增殖通常高達1000倍，可以升高許多種細胞激素（例如IL-6和干擾素-γ）和其他免疫蛋白的水平；這些升高的循環性發炎物質可能會引起細胞激素釋放症候群，症狀表現為發熱、低血壓和凝血障礙，並且可能危及生命。細胞激素釋放症候群則可以經由在出現症狀後給予tocilizumab（又名atlizumab）治療細胞激素釋放症候群。

CAR-T細胞可以穿透過血腦屏障，引起可逆性神經症候群，包括腦病、言語困難、警覺性降低、震顫以及更嚴重形式的局灶性運動缺陷、癲癇發作和腦水腫，這種神經毒性稱為免疫效應細胞相關神經毒性症候群，而類固醇則是其一線治療。

美國移植和細胞治療學會委員會制定了共識分級量表，多個專業協會也發佈了細胞急速釋放症候群和免疫效應細胞相關神經毒性綜合釋放症候群。

CAR-T 細胞治療的長期副作用包括:長期骨髓功能的抑制和免疫抑制。CAR-T細胞輸注後，會持續1個月以上的血球減少，被認為是由細胞激素的升高所介導了，但確切機制尚不明確。CD19 的CAR-T 細胞（例如 Tislecagenleucel 或axi-cabtagene ciloleucel）可以消除正常表達 CD19 的 B 細胞，導致 B 細胞完全耗竭，又稱為 B 細胞再生障礙（aplasia）。

B細胞再生障礙和由此導致的低丙種球蛋白血症，可以用免疫球蛋白替代治療，但成人在 CD19 CAR-T 細胞治療後可能不要這些治療，因其成熟漿細胞（不表達CD19）可以保留。由於 B 細胞再生障礙、CD4淋巴細胞減少和長期血球減少，所以，患者在 CAR-T 細胞治療後發生感染的風險較高，包括:新冠病毒引起的重度感染。其中細菌感染最常發生於CD19 的CAR-T 細胞輸注後一個月內，但CAR-T細胞治療1年後也可能發生病毒感染，尤其是呼吸道病毒感染。大約8%的患者發生侵襲性真菌感染。念珠菌感染最常發生在治療後的第一個月。而曲黴菌和其他黴菌感染最常發生在治療後的前90天內。

2023年12月，FDA核准了ciltacabtagene autoleucel最新黑框警告，稱在接受CAR-T細胞產品治療的患者中會有第二血液系統惡性腫瘤的可能性，包括急性骨髓性白血病和骨髓增生異常症候群，

即使對於潛在可治癒的惡性腫瘤，例如:大 B 細胞淋巴瘤和 B 細胞急性淋巴細胞白血病，仍有許多患者經過CAR-T 細胞治療的使用接受者，也無法獲得持久的緩解。在使用 axicabtagene ciloleucel 治療大 B 細胞淋巴瘤後，63%達到癌部分或完全緩解的患者出現復發、難治性惡性腫瘤或死亡，在使用 tisagenlecleucel 治療 B 細胞急性淋巴細胞白血病後，緩解的患者中有36%復發。

復發的機制之一為惡性腫瘤進展，使其不再表達 CAR-T 細胞可以靶向的抗原、表達抗原的強度也較低，或是以 CAR-T 細胞無法識別的改變形式表達抗原；這現象稱為抗原逃逸。

而CAR-T細胞治療療效較差的另一種機制，是因為自白血球所採集的自體 T 細胞，所以質量比較差，

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