癌症免疫治療經過幾十年的不斷探索,已經成為臨床上對抗癌症的一個重要治療方法。

從臨床治療的角度來看，目前癌症一旦出現復發或者是發生轉移，大多數的治療手段很難達到徹底的根治成績。

而臨床專家們治療癌症的想法，已經從最初的想盡一切辦法摧毀癌細胞，到目前已經轉變成精準分析癌細胞本身的生物學特性與弱點，乃至腫瘤微環境的狀態、治療方法的實施可行性等，希望能夠因此減緩腫瘤細胞的生長，而切現在發現免疫細胞的存在及其完善的生物學功能具備下，方能讓各種抗癌治療方法在體內發揮到最有效的作用，所以要如何保障及優化體內免疫細胞的質量，變成是支撐起各種抗腫瘤治療成功與否的重要基礎。

癌症免疫細胞治療是屬於腫瘤免疫治療的範疇之一，根據其發展歷程，可以包括自體淋巴因子啟動的殺傷細胞(lymphokine-activated killer, LAK),自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL),自然殺手細胞(natural killer cell ,NK)、細胞激素誘導的殺手細胞(cytokine-induced killer,CIK)、細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)、以及經過基因修飾改造的T細胞[嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR-T)和T細胞受體(T cell receptor, TCR-T)]，與以新抗原為靶向的特異性細胞治療等。

其中，CIK細胞，又稱為細胞激素誘導的殺手細胞，嚴格地來說，CIK細胞不是單一種的細胞，而是一群免疫細胞的混合體，CIK是一種特殊免疫細胞群，為T細胞、NK-T細胞和NK細胞的不同細胞族群組合而成，包含最重要的CD3+ / CD56+ NKT細胞。CIK細胞增殖能力強，抗癌活性高，且為非主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)限制性的特點，所以可以用於較廣泛癌腫的治療。而樹突細胞(dendritic cell, DC)是體內最重要的、且功能最強的抗原提呈細胞，癌症患者常常因為免疫功能不夠，而不能有效地提呈腫瘤抗原，樹突細胞可以有效誘導先天性細胞的增殖和反應、促進細胞毒殺性和輔助性T淋巴細胞的生成，逆轉癌細胞的免疫逃逸機制。

最近的研究證實 CIK 和樹突細胞之間的相互作用，會引起兩個群體內免疫刺激表面分子表現上的改變。事實上，樹突細胞與CIK細胞共同培養可以發揮互補作用，相互促進成熟，互相扶持以提高抗腫瘤的活性，甚至對先前對CIK具有抗藥性、且未與CIK細胞共同培養的腫瘤細胞，樹突細胞/CIK細胞療法也都能表現出良好的協同抗癌作用。 樹突細胞可以分泌細胞激素，例如IL-2、IL-12和IFN-γ，是會促進CIK細胞的成熟，導致CIK細胞中CD3+、CD8+和CD56+亞群的水平增加。值得注意的是，樹突細胞所分泌的 IL-12會大幅且顯著增強了 CIK 的溶解癌細胞功能。此外，這種協同的DC/CIK細胞治療也會減少了IL-10的分泌和調節性T細胞（CD4+CD25+Treg細胞，一種破壞免疫作用的豬隊友免疫細胞）的數量，進而削弱了其豬隊友免疫細胞對免疫作用的破壞，如此更能增強了CIK細胞的殺傷作用。同時，CIK細胞也增強樹突細胞的抗原呈現的特異性和共刺激分子的表達，有助於整體增強抗腫瘤活性。

而腸道菌群會對癌症的免疫治療有著很多元的影響。而積極建立優質的個人化腸道益生菌，目前研究證實可以幫助癌症免疫細胞治療療效的提升，進一步提高病患治療的治療品質。而透過自動化微流體生物晶片分析癌友的血液，智能化分析哪些益生菌的組成是能夠有效提升抗癌免疫指標，進而配對出的個人化益生菌，開始定期服用，使其定植於腸胃道系統，更能提升癌症的標準治療以及免疫療法的治療反應。當人體免疫力越好，免疫細胞與癌細胞的作戰就越強烈，而癌症免疫療法的治療效果就越好。

積極建立優質的個人化腸道益生菌，可以透過對機體免疫功能的強化，進而影響癌症免疫細胞治療的療效。免疫細胞治療透過回輸勁兒增加患者體內對抗腫瘤的特異性淋巴細胞，多層次地改善並增強免疫功，進而達到抗腫瘤癌的目標。而腸道菌群作為人體重要的免疫系統組成部分，對機體的免疫功能更有著重要的影響。研究發現腸道內共生菌群可以藉由病原識別的模式，以及與腸道上皮細胞的粘附，而誘導血清澱粉樣蛋白A的高度表達，而去共同啟動腸黏膜固有層中的CX3CR1+的單核吞噬細胞，接著啟動樹突細胞的功能與成熟化過程，透過誘導輔助性T淋巴細胞的Th17和Th1高度製造出細胞激素，例如:IL-1、IL-6與IL-23等來調節宿主人體的抗癌免疫力。而在表觀遺傳學層次上，腸道菌群會經由其代謝產物-短鏈脂肪酸，而會上調樹突細胞的H3K4的甲基化狀態，進而誘導干擾素、IL-6,腫瘤壞死因子、IL-12等的分泌，進而啟動了自然殺手細胞。由此可知，腸道菌群對機體正常免疫狀態的建立及維持，確實是至關重要的；相反地，紊亂無章的腸道菌群則會對腸道局部及全身免疫系統的功能產生負面影響，進而影響免疫治療的療效。

目前，腸道菌群也已經證實可以影響免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤功效。已有多個研究發現，腸道菌群對免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物有一定的影響。不同的腸道菌群組成，會造成免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物的療效會有所不同。此外，免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物使用前，有使用抗生素的處理則會讓免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物的療效打折。再者，特定菌種的植入可以增強免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物的療效。

至於腸道菌群是如何地影響免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物的療效，可能的機制如下:特定的腸道細菌會募集CCR9+,CXCR3+CD4+ 的T細胞，刺激樹突細胞增加IL-12的分泌，降低腫瘤組織壞的免疫細胞(如:Treg)的比例，並因此升高了腫瘤內CD8+的 T細胞。

而為何客製化個人腸道益生菌，有其重要性?部分人士其特定的腸道菌群(例如:雙歧桿菌)的含量如果增加，則會增加周邊血液中 CD4+ 的作用型T細胞與CD8+ 的T細胞數量，並且會讓周邊血液中壞的免疫細胞，如:Treg、骨髓源性抑制細胞的數量降低。倘若增加黏膜的阿克曼菌的豐度，會降低循環中的發炎性細胞激素(例如 IL-6,IL-8,IL-2Rα)的水平。而目前已有臨床研究結果指出，在免疫細胞治療過程中周邊血液中的作用型CD4+ T細胞與CD8+ T細胞的數量均有顯著性變化，而透過客製化個人腸道益生菌，將會影響免疫檢查點抑制劑這類免疫藥物的療效。

目前已有的研究已經部分證實，個人化腸道益生菌與免疫檢查點抑制劑藥物的療效，二者之間可能存在著密切的關聯，假使在小鼠腫瘤模型給予全身性的放療，研究發現腸道益生菌在接受全身放射案治療的作用下，腸道益生菌可以被誘導移位到腸系膜的淋巴結,再通過TLR4的訓號轉導，進而增強免疫細胞治療的療效。然而如果先對小鼠進行抗生素處理，免疫細胞治療的療效則會大大地下降。研究發現經補充細菌的LPS後，同樣也會增強了免疫細胞治療的抗腫瘤反應。

在轉移性黑色素瘤患者的臨床研究中，我們也發現接受熱療、放療的預先處理患者，其免疫細胞治療的療效會更好。所以有學者提出在免疫細胞治療罹癌小鼠的過程中，經抗生素處理的小鼠，其免疫細胞治療的療效會顯著好於未經處置的小鼠。抗生素會影響免疫細胞療效的研究，提示腸道菌群的分佈與免疫細胞治療的療效，有著緊密的關係。發現腸道菌群可以直接刺激作用型的T細胞數量增加。研究者將人體糞便中篩選出的11株特定的腸道菌，移植到小鼠身上，此後小鼠的腸道中就能夠發現，表達IFN-γ的CD8+ T細胞數量就會顯著地增加。日前有學者也在一項小鼠腺癌模型，免疫細胞治療之程式性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1) 的治療中，發現腸道菌群可以直接刺激作用型的T細胞增加其數量。研究者將人體糞便中所篩選出的11株特定的腸道菌，移植到小鼠身上，此後小鼠的腸道中就能夠發現，表達IFN-γ的CD8+ T細胞數量就會顯著地增加。

過去關於DC-CIK的臨床研究發現:DC-CIK細胞治療療效卓越的患者，其周邊血中的Treg數量降低、CD3+ T 細胞、CD4+ T細胞、NK細胞以及CD4+/CD8+比例升高。也有研究顯示Treg可以對CAR-T的治療產生抑制作用。特定腸道菌群可以通過抑制Treg，從而增強CAR-T的作用，其機制可能為腸道特定菌群誘導單核吞噬細胞，分泌IL-10，進而影響了Treg的分化，提示可以通過腸道菌群對Treg及其相應細胞激素的水平，,達到提高DC-CIK療效的目的.

目前大量的研究結果，對曾經接受免疫藥物治療有反應、與無反應的患者,其腸道菌群分佈特徵有顯著差異。在大數據分析的基礎上，免疫治療前對於腸道菌群檢測，可以作為療效預測的生物指標。將腸道菌群的干預納入腫瘤的聯合治療已是免疫治療中的研究熱點.

在的臨床治療中也急需進行腸道微生物模式的檢測，通過前期資料的積累及分子，描繪出經CIK治療有效的腸道菌群分佈特徵圖，將是腫瘤個體化治療中的重要進步，在此基礎上，建議可以透過採用適當的抗生素來改變腸道的菌叢分布，將適宜個體的腸道菌群應用，更有效地改造患者的腸道菌群，將其優化到最有利於免疫細胞治療的狀態，進而提升療效，將是DC-CIK聯合治療及個體化治療發展的一個方向。

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