高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

自然殺手細胞，又稱為NK細胞、Natural Killer Cell，是人體先天免疫的第一道防線。

當人體出現了癌細胞，自然殺手細胞便會出手，在第一時間攻擊並清除它們。自然殺手細胞不僅可以直接殺死癌細胞，還可以分泌多種細胞激素，調節其他各種免疫細胞之功能，間接提高整體的抗癌能力。

如果體內自然殺手細胞的細胞數量較少，以及細胞毒殺能力狀態較差，就無法及時有效地清除癌變的細胞，讓癌細胞有機會猖狂；在體內作亂。

所以，是否可以透過腸道菌的基因檢測與分析，制定專屬的個人化益生菌，藉由每日攝取高 IFN-γ/IL-10 比例的益生菌，能否因此而有效強化自然殺手細胞的細胞毒殺能力呢?

為什麼需要個人化的益生菌？

所謂”吃對菌勝過吃一堆無益的菌”。當2005年人類基因體解碼，精準醫學的概念逐漸受到重視。考慮到個人體質的差異以及疾病異質性，我們更應該選擇經過精準醫學檢測後，所提出個人化益生菌，進行個人化配對的免疫調節方案。

自動化微流體生物晶片分析技術，建立了個人化益生菌的免疫調節方案。篩選副乾酪乳桿菌BRAP01、嗜酸乳桿菌AD300等6種益生菌中，其IFN-γ/IL-10或IL-10/IFN-γ值最高的益生菌。

由現任高禾醫院院長許庭源醫師於2014年免疫研究雜誌所發表的研究，收錄了100 名志願者，收集他們的周邊血液單核細胞，並使用副乾酪乳桿菌BRAP01、嗜酸乳桿菌AD300等6種益生菌刺激。屬於 IFN-γ 組的人服用 IFN-γ/IL-10 比例最高的益生菌，而IL-10 組則相反。與 IL-10 組和對照組相比，IFN-γ 組的 69 名志願者的 NK 細胞之細胞毒殺能力顯著增加。結果也顯示，副乾酪乳桿菌BRAP01 和嗜酸乳桿菌AD300 是IFN-γ 組中的兩種優勢誘導劑，其IFN-γ/IL-10 的數值會高於使用其他4 種益生菌刺激，其中其他4 種益生菌中以羅伊氏乳桿菌BR101 的誘導值最高。

益生菌現在被廣泛認為是對人類具有許多種良好作用的有益細菌；其中，乳酸桿菌和雙歧桿菌是最常見的益生菌。這些益生菌可以應用於臨床實務，例如糖尿病、口腔健康、特異性疾病、肝臟疾病、泌尿生殖感染、病毒感染，甚至癌症的醫療。益生菌能夠維持微生物群的平衡，並減少腸道內的氧化壓力與癌化的進展。度分研究甚至證實食用益生菌是預防癌症的有效方法。

週邊血液的單核細胞主要由T細胞、B細胞、單核細胞和自然殺手細胞（NK）所組成。這些細胞在維持適當的免疫功能以應對環境刺激的方面，發揮關鍵的作用。此外，週邊血液的單核細胞中，自然殺手細胞透過非特異性裂解癌細胞、且具有殺傷腫瘤的能力而聞名於免疫治療領域。 自然殺手細胞的表型為 CD3−、CD16+ 和 CD56+。基本上，自然殺手細胞主要透過消除微生物的入侵、並且抑制惡性轉化過程來保護宿主；因此，自然殺手細胞的細胞毒殺性應該維持在有效的範圍內。

研究已經證實，較低的自然殺手細胞的細胞毒殺性與多種疾病的嚴重程度有一定的關聯，例如:慢性疲勞、免疫功能障礙症候群、動脈粥狀硬化、骨髓增殖性疾病和強迫症。此外，自然殺手細胞的數量和細胞殺傷能力的下降也與癌症的進展有關。B型肝炎肝硬化和肝癌患者的自然殺手細胞之細胞毒殺性和數量，與健康人相比則是呈現顯著降低。綜上所述，維持正常的自然殺手細胞功能，對於癌症患者來說是關重要的。

到目前為止，一些研究報告發現在人體試驗中證明某些益生菌菌株可以增強自然殺手細胞的細胞毒殺活性。食用含有乾酪乳桿菌代田的發酵奶的老年人後，在 3 週內表現出自然殺手細胞的細胞毒殺活性升高。而吸菸者如果在3週內每天攝取乾酪乳桿菌代田，就可以恢復其自然殺手細胞的細胞毒殺活性。

足以見得益生菌可能對自然殺手細胞的細胞毒殺活性產生正面的影響；然而，這些研究僅包括一種益生菌菌株，並且似乎隨著服用益生菌時間的延長，益生菌的功效則會下降。

許庭源醫師於2014年免疫研究雜誌所發表的研究，收錄了100 名志願者。為了進行比較，將人們分為 3 組：IFN-γ、IL-10 和對照組。根據 IFN-γ 與 IL-10 的比率，該益生菌顯示出刺激 IFN-γ 分泌的最高能力。

在IFN-γ組的參與者其週邊血液的單核細胞受到6種益生菌菌株的刺激，並要求他們服用特定的益生菌膠囊；IFN-γ組和IL-10組的志願者被要求每天服用2粒益生菌膠囊。每粒膠囊含有 100億隻益生菌。根據 IFN-γ 與 IL-10 的比率，該益生菌顯示出刺激 IFN-γ 分泌的最高能力。相較之下，IL-10組的人服用了IL-10與IFN-γ比率最高的益生菌，而對照組則沒有服用益生菌。

而選擇作為週邊血液單核細胞的刺激劑的六種益生菌菌株，分別是副乾酪乳桿菌BRAP01、嗜酸乳桿菌AD300、長雙歧桿菌BA100、屎腸球菌BR0085)、鼠李糖乳桿菌AD500 和路氏乳桿菌BR101。

用PBS將10mL血液稀釋至14mL，然後將稀釋的血液小心地舖在Ficoll-Paque溶液的頂部。將管子在室溫下以 500 g 離心 20 分鐘。離心後，將週邊血液單核細胞與血球分離，並以PBS一次洗滌後保存在PBS中。在96 孔培養板中，將純化的週邊血液單核細胞與6 種不同的益生菌一起在含有10% 胎牛血清、1X 谷氨酰胺和 RPMI-1640於培養基中培養。將板放入 CO2 培養箱中 40 小時（37°C，5% CO2）。最後，將板以250g離心，收集上清液並儲存於-20℃。

為了避免實驗的不確定性，研究者使用自動化微流體生物晶片分析技術來檢測週邊血液單核細胞所分泌的IFN-γ和IL-10的量。檢測時，將200μg/mL抗IFN-γ抗體和400μg/mL抗IL-10抗體固定在晶片中，並使用酵素連結免疫吸附法來測定來檢測IFN -γ和IL- 10。

為了評估週邊血液單核細胞中自然殺手細胞的細胞毒殺活性，測量了目標細胞釋放的乳酸脫氫酶（LDH），以確定效應細胞對目標細胞的細胞毒殺性。該實驗以癌細胞株K562為標靶細胞，評估自然殺手細胞（效應細胞）的細胞毒殺活性。

試驗結果證實服用 IFN-γ/IL-10 比例最高的益生菌者，會導致自然殺手細胞針對 K562 癌細胞系的細胞毒殺性顯著增加。在先前的報告中，研究人員已經證明，三週後，益生菌對自然殺手細胞的細胞毒殺活性的有效性消失了；然而，該試驗結果證實個體化益生菌的功效能夠持續六個月，證明使用IFN-γ/IL-10策略的個人化益生菌，可能是激活或恢復人類週邊免疫系統殺傷腫瘤能力的一種有前途的方法。

試驗結果顯示從細菌概況來看，很明顯的，副乾酪乳桿菌 BRAP01 和嗜酸乳桿菌 AD300 會傾向於誘導週邊血液單核細胞產生 IFN-γ。相反，羅伊氏乳桿菌 BR101 和屎腸球菌 BR0085 則是刺激週邊血液單核細胞產生 IL-10 的有效因子。

先前的研究已經證實副乾酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌可以改善人類過敏、例如:鼻炎等狀況。試驗結果還表明，副乾酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌是誘導IFN-γ 產生的兩種主要益生菌，而IFN-γ 可以抑制Th2 細胞激素的產生，而Th2 細胞試驗結果被認為是引起過敏性發炎的原因。副乾酪乳桿菌和嗜酸乳桿菌是有效的 IFN-γ 誘導劑。可以改善人類過敏

在小鼠模型的研究證明羅伊氏乳桿菌補償了小鼠因缺乏IL-10而喪失的抗發炎功能，顯示這種細菌可以恢復宿主的IL-10能力。羅伊氏乳桿菌是六種菌株中除IFN-γ 之外，誘導IL- 10 最有效的菌株。

除了IFN-γ 或IL-10 組中佔優勢的益生菌外，其他益生菌，長雙歧桿菌（B. longum）、屎腸球菌（E. faecium）和鼠李糖乳桿菌（L. rhamnosus）均出現在IFN-γ 和IL-10 組中，顯示它們可能發揮的免疫的雙向調節作用，這意味著相同的益生菌菌株可能對不同的人產生特別不同的影響。益生菌菌株中的屎腸球菌BR0085表現出可以良好的刺激自然殺手細胞的細胞毒殺癌症能力的活性，且此機制可能不依賴IFN-γ或IL-10的產生。

在這項許庭源醫師於2014年免疫研究雜誌所發表的初步研究中，發現服用 IFN-γ/IL-10 值最高的益生菌可以在六個月後增強 自然殺手細胞的細胞毒殺性。即使是相同菌株的益生菌，也可能對宿主產生不同或相反的影響。因此，需要注意的是，當我們想要讓益生菌達到一定的效果時，就需要對益生菌進行深入的評估與個人化的配置，因為它可能對某些人有用，但對其他人卻無用。

如前所述，一些研究顯示益生菌在小鼠和人類模型中具有提高自然殺手細胞的細胞毒殺功能的優勢；然而服用6 種菌株中IFN-γ/IL-10 值最高的益生菌的人在六個月後與其他兩組（IL-10 和對照組）相比，自然殺手細胞的細胞毒殺活性因此顯著提高。基於這些結果，具有高度活性的益生菌能夠誘導宿主產生，除 了IL-10 之外的 IFN-γ，有助於活化自然殺手細胞的細胞毒殺能力的巨大潛力，而正如乳癌患者的自然殺手細胞的細胞毒殺性減少，與 IFN-γ 的水平下降有關，而且這種下降也與乳癌疾病的惡化有關。

而IFN-γ 的特徵是透過增加腫瘤細胞對自然殺手細胞所介導的殺傷過程的敏感性，來增強自然殺手細胞的細胞毒殺能力。事實上，自然殺手細胞可以釋放IFN-γ來刺激樹突狀細胞產生IL-12，然​​後IL-12會放大自然殺手細胞所產生的IFN-γ。這個回饋過程構成了先天免疫的反應。所以益生菌觸發自然殺手細胞所介導的細胞毒殺性的基本原理是透過間接作用。當自然殺手細胞可以釋放IFN-γ來刺激樹突狀細胞，亦即樹突狀細胞產生IL-12細胞受到高活性的、會產生IFN-γ的益生菌的刺激時，導致樹突狀細胞產生IL-12，從而維持樹突狀細胞產生IL-12到自然殺手細胞的適當回饋循環。

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