血液腫瘤科 陳駿逸醫師

肺癌是目前全球癌症病例中最多，也是死亡人數最多。在眾多肺癌的類型中，非小細胞肺癌佔了80%-85%之多。隨著對肺癌精準醫學的不斷進展，針對特定基因突變所開發的客製化治療方案，有了顯著的進步，特別是針對EGFR基因突變的小分子標靶藥物的推陳出新。肺癌治療療效的有效性目前有顯著的進步，同時治療相關的副作用也較先前大為減少，大幅度提高了患者的生活品質和存活時間。儘管如此，對於那些沒有特定基因突變的NSCLC患者，尋找更有效的治療方案。

2016年9月，關於非小細胞肺癌手術前免疫合併化學治療重磅研究CheckMate-816正式啟動。該研究共收錄了358名患者，其中一項主要的入組條件是：新近確診的、可以手術切除的第1B期（腫瘤直徑≥4cm）至3A期非小細胞肺癌患者，而當時收錄的研究者是根據第七版TNM分期系統進行篩選的。然而，隨著2017年國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌症聯合會（AJCC）陸續發佈了最新之第八版分期系統，實際上CheckMate-816研究中的大多數收錄該研究的參與者，其分期實際上是第2-3B期。然而2023年的世界肺癌大會又公佈了最新的第九版肺癌分期系統，該分期對第三期中屬於N2的患者進行了更為精細的分類，將N2分為單區域淋巴結轉移和多區域淋巴結轉移。最新的共識，更對第三期的“潛在手術可切除”肺癌進行了更詳細的定義，目前對於多區域N2（非巨大腫塊型，非浸潤性）或某些侵犯關鍵組織結構的T4腫瘤，被認為是潛在手術可切除的肺癌。

而在CheckMate-816臨床試驗中，無論非小細胞肺癌患者的疾病分期如何，與單獨化療相比，免疫(nivolumab)合併化學治療作為術前輔助治療的方案，確實可以能夠顯著提升患者的手術之病理學上的腫瘤完全緩解率（pCR）。在第1 B/2期患者中，接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療後的患者其中位殘留腫瘤細胞比例為28%，而僅接受化療的患者卻高達79%。這表示在接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療的患者中，有一半以上的腫瘤組織中殘留的活性腫瘤細胞比例低於30%，達到了顯著的病理學上的腫瘤緩解。在無事件生存期（EFS）方面，第三A期非小細胞肺癌患者接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療，確實較單獨術前化療者，術前免疫合併化學治療會比較好，其風險比（HR）為0.54，具有明顯的降低癌症復發風險的趨勢；。對於第1B-2期非小細胞肺癌患者，術前免疫合併化學治療似乎沒有比較好，其風險比（HR）為0.87，兩年的無事件存活率分別為66%和60%。

在2023年歐洲肺癌大會（ELCC）上，公布CheckMate-816研究的3年追蹤更新的結果，對於接受術前免疫合併化學治療的患者，與僅接受化療的患者相比，中位至死亡或遠端轉移的時間也得到了更顯著的延長，分別為未達到可以分析的階段和34.3個月，風險比為0.55，也就是接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療的患者，其遠處轉移或死亡風險可以再減少45%。這一成績的出現，不僅證實了手術前免疫(nivolumab)合併化學治療在延長患者的存活期方面有非常突出的潛力，也突顯了手術前免疫(nivolumab)合併化學治療在降低疾病惡化風險的療效。

隨後於2023年美國癌症研究協會（AACR）的大會上公佈了CheckMate-816中國地區的研究結果，基本上與上面的結果一致。在這一亞組，術前免疫合併化學治療組與術前化學治療組的中位至死亡或遠端轉移的時間，分別為未達到可以分析的階段和28.8個月，風險比更是低到0.27，也就是接受手術前免疫(nivolumab)合併化學治療在中國地區的患者中，可以更大幅降低了遠處轉移或死亡風險達73%。

在手術前免疫合併化學治療組中，有92.6%的患者出現了任何不良事件，而單獨化療組中也有97.2%。兩組中屬於第3級或4級治療相關不良事件的發生率分別為33.5%和36.9%。有10.2%的在手術前免疫合併化學治療組患者因為不良事件的發生導致治療中斷，而在單獨化療組中則為9.7%。總體來看，術前免疫合併化療的不良事件較少，且大多數事件的嚴重程度為輕微等級。

CheckMate-816研究成果為，非小細胞肺癌的術前輔助治療的模式帶來突破。該研究收錄了358名的第1B至3A期的非小細胞肺癌患者，發現相較於傳統的術前輔助化療而言，手術前免疫(nivolumab)合併化學治療能夠更顯著提升手術之病理學上的腫瘤完全緩解率（pCR），減少殘留腫瘤細胞比例。在第1B至2期的非小細胞肺癌患者中，術前免疫合併化療組的中位殘留腫瘤細胞比例為28%，遠低於術前化療組的79%。2023年ELCC公佈的3年追蹤之結果顯示，術前免疫合併化療組的中位至死亡或遠端轉移的時間是尚未達到可以分析的階段，而僅術前化療組則為34.3個月，也就是術前免疫合併化療的模式可以較術前化療再降低了45%的遠處轉移或死亡風險。這些結果都一再地證實了術前免疫合併化療在延長非小細胞肺癌患者的存活時間和降低疾病進展風險方面的潛力，特別是在無特定基因突變的患者中。

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