高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

台灣於2018年9月6日經由衛生福利部公告「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」修正條文(簡稱特管辦法)，將6種安全性可確定、成效可預期之細胞治療項目(CIK細胞治療即是其中之一)，歸類為特定醫療技術進行管理，預期對台灣的細胞治療發展將產生顯著的影響。其中在特管法中正面表列的「自體免疫細胞治療」(CIK細胞治療即是其中之一)，可以針對經標準治療無效之血液惡性腫瘤、經標準治療無效之第一至第三期實體癌、及第四期實體癌三種適應症，經由醫療機構(包括高禾醫院)擬訂施行計畫向衛福部申請核准後，由符合施行細胞治療技術之醫師執行，提供病人多一種自費常規治療選擇。而肝癌是目前特管法中正面表列的「自體免疫細胞治療」之實體癌症適應症之一。

什麼是CIK細胞療法？

CIK細胞(Cytokine induced killer cell)，又稱細胞激素激活的殺手細胞，嚴格地來說，CIK細胞不是單一種的細胞，而是一群免疫細胞的混合體，CIK是一種特殊免疫細胞群，為T細胞、NK-T細胞和NK細胞的不同細胞族群組合而成，包含最重要的CD3+ / CD56+ NKT細胞。

CIK細胞治療是高度安全、對MHC(主要組織相容性複合體)分子並無限制性，且CIK細胞治療有抗癌效果，可以改善人體的免疫系統、提高免疫力。目前研究證實CIK細胞治療尤其對於癌症手術後或放化療後患者效果更為顯著，能消除殘留微小的轉移病灶，防止癌細胞的擴散和復發。臨床研究也證實越早情況，CIK細胞治療與標準癌症治療合併一起下，會讓標準癌症治療療效更明顯。

而CIK細胞療法用於肝癌輔助治療的療效如何?應該是肝癌患者及家屬關切的議題。根據衛福部2024年5月所公布國內目前細胞治療技術實施現況，從 108 年 5 月首次收納病人至今，截至 111 年 12 月 31 日，總收案人數為 911 人，患者數以存活天數初步分析，4期肝癌使用細胞治療並完成療程者，期存活天數大約為一年。但醫事司司長劉越萍則於當下表示：「細胞治療無法有對照組，因此臨床上難以斷定有無療效。」

要如何解決因為無對照組比較，造成肝癌患者使用細胞治療，尤其是CIK細胞療法，難以斷定有無療效的問題，讓陳駿逸醫師試圖以其他國家的實證醫學證據來闡明這個問題。

BMC Cancer 醫學期刊為發表癌症領域重大研究成果的重要期刊，包括癌症的病理生理學、預防、診斷和治療。而發表於2019年的BMC Cancer 醫學期刊上，一項回顧性的研究收錄入 59 位屬於第一或第二期肝癌患者，於接受根治性手術切除或是給予射頻消融(RFA)的治療，隨後在韓國兩個大型中心接受輔助 CIK 細胞免疫治療的患者之治療成績進行分析。為了避免可能的偏差，進行了以1:1比例的傾向評分匹配(propensity score-matched analysis)之統計學方法，產生了59位可以互相匹配的對照受試者，進行CIK細胞療法療效的分析，主要分析的目標是CIK細胞療法可否降低肝癌復發的風險，次要分析的終點是CIK細胞療法可否提升總體存活率和CIK細胞療法的安全性。

雖然過去已經有幾項隨機性對照的臨床試驗證實，自體CIK細胞療法的輔助免疫治療肝癌患者對於接受根治性手術切除或是給予射頻消融(RFA)的治療後，可以降低肝癌復發的風險。

發表於2019年的BMC Cancer 醫學期刊上的這項回顧性的研究結果顯示：當研究之中位追蹤時間為 28.0 個月。在單變量的分析發現，加上CIK細胞療法組的肝癌復發的風險，顯著的少於僅接受根治性手術切除或是給予射頻消融組的治療，大約可以減少58%肝癌復發的風險；此外，因肝癌而死亡的風險，也可在根治性手術切除或是給予射頻消融治療後，再加上CIK細胞療法，而再降低7成。

此外，僅接受根治性手術切除或是給予射頻消融組的中位無復發生存期為 29.8 個月，加上CIK細胞療法組數據還未達到中位無復發生存期可以分析的階段。而使用多變量 Cox 比例風險分析則顯示，加上CIK細胞療法是有效預防肝癌復發的風險的獨立預測因子（調整後風險比為0.38）。CIK細胞療法組不良事件的總發生率為27.1%，但沒有患者因接受CIK細胞療法而出現3級或4級不良事件。

該研究的結論：

真實世界的研究數據披露，肝癌患者於在治癒性治療後，無論是接受根治性手術切除或是給予射頻消融，使用自體 CIK細胞療法進行輔助治療的療效，不僅是安全的，更可以延長可以減少58%肝癌復發的風險。有了這項真實世界研究數據之證據，CIK細胞免疫療法應該是減少肝癌復發風險的有效策略。

關於CIK細胞製程

透過人體分離出來的免疫細胞，在體外加入數種細胞激素使其分化成CIK細胞，進行14-21天體外的培養與放大其細胞數目，進而製造出CIKCIK細胞治療的製劑。爾後將CIK回輸至癌症病人體內，當CIK細胞與病患體內的腫瘤細胞接觸後，便可以將腫瘤細胞殺死及破壞。特管辦法規範下，CIK 細胞製劑是必需在 GMP 認證的設施中生產的，具有標準的操作程序和嚴格的品質控制標準。

CIK細胞治療是高度安全的，對MHC(主要組織相容性複合體)分子並無限制性，且CIK細胞治療有抗癌效果，可以改善人體的免疫系統、提高免疫力。，CIK細胞在用抗 CD3 抗體和 IL-2 刺激後，可以從患者的周邊血液中抽出，並且於體外進行擴增，使其可以在體內表現出更好的抗腫瘤作用。

CIK是一種特殊免疫細胞群，為T細胞、NK-T細胞和NK細胞的不同細胞族群組合而成，包含最重要的CD3+ / CD56+ NKT細胞。所以CIK細胞不僅可以表現出T淋巴球樣表型，還可以表現出自然殺手(NK)細胞樣表型。因此，CIK細胞可以發揮NK細胞的天然免疫細胞的毒殺癌細胞的功能，即使在沒有表面抗原的情況下，NK細胞也還是能夠辨認出癌細胞。

癌細胞可以透過多種方式來逃避免疫監視，而抗原性喪失是逃避免疫監視的關鍵機制之一。 人體免疫系統一般會藉由辨識癌細胞的主要組織抗原MHC，來進行癌細胞的免疫撲殺，而癌細胞卻更聰明的讓MHC 喪失，進而讓免疫系統無法辨識癌細胞，導致癌細胞進行免疫逃脫。然而，由於CIK細胞對MHC(主要組織相容性複合體)分子並無限制性，也就是其不會到 MHC 存在與否而有所限制其免疫撲殺的能力，所以可以輕鬆地辨認出癌細胞並殺死它們，且無需做事先有癌細胞的暴露或啟動。由於這些獨特的抗腫瘤作用，CIK細胞療法已被廣泛研究用於治療各種癌症，包括惡性腦瘤、頭頸癌、肺癌、食道癌、肝癌、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、攝護腺癌、腎癌、皮膚癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌。

目前的細胞治療的研究數據中，都發現在低腫瘤負荷的階段和術後輔助治療下，例如肝癌患者於接受根治性手術切除或是給予血管栓賽、射頻消融之後，使用 CIK 細胞提供的免疫療法會較更後期階段使用，更為有效。有些研究因為收錄了晚期 肝癌患者，所以未能顯示 CIK 細胞療法對於肝癌復發風險的降低之成效，也未能展示降低肝癌死亡風險的優點，正如台灣衛福部的特管法施行至今的肝癌治療數據，呈現出令醫病雙方都不甚滿意的成績，

在根治性手術切除或是給予射頻消融治療後，本項研究成果披露了數後就加上CIK細胞療法，可以再降低7成的肝癌死亡風險。目前許多研究數據分析下來

結果發表於Annals of Surgical Oncology《外科腫瘤學年鑑》，當完成8 個療程以上的CIK 細胞療法時，才能展現出CIK 細胞療法對癌症患者存活率提升的最大有益效果。在輔助治療中對早期接受根治性手術切除或是給予血管栓賽、射頻消融之後，給予8 個療程以上的CIK 細胞療法 CIK 細胞製劑，會提高 CIK 細胞免疫療法的療效，更能有效降低肝癌復發的風險，也因此能夠降低肝癌死亡風險。

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