高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

首先，談什麼是CIK細胞療法？

CIK細胞(Cytokine induced killer cell)，又稱細胞激素激活的殺手細胞，嚴格地來說，CIK細胞不是單一種的細胞，而是一群免疫細胞的混合體，CIK是一種特殊免疫細胞群，為T細胞、NK-T細胞和NK細胞的不同細胞族群組合而成，包含最重要的CD3+ / CD56+ NKT細胞。

CIK細胞治療是高度安全、對MHC(主要組織相容性複合體)分子並無限制性，且CIK細胞治療有抗癌效果，可以改善人體的免疫系統、提高免疫力。目前研究證實CIK細胞治療尤其對於癌症手術後或放化療後患者效果更為顯著，能消除殘留微小的轉移病灶，防止癌細胞的擴散和復發。臨床研究也證實越早情況，CIK細胞治療與標準癌症治療合併一起下，會讓標準癌症治療療效更明顯。

關於CIK細胞製程

透過人體分離出來的免疫細胞，在體外加入數種細胞激素使其分化成CIK細胞，進行14-21天體外的培養與放大其細胞數目，進而製造出CIKCIK細胞治療的製劑。爾後將CIK回輸至癌症病人體內，當CIK細胞與病患體內的腫瘤細胞接觸後，便可以將腫瘤細胞殺死及破壞。

已經有30餘年的關於CIK細胞治療的大量臨床試驗的研究數據，目前證實CIK細胞治療應該是以互補的方式（而不是競爭角色）與其他癌症標準療法互相結合，也就是高禾醫院院長許庭源教授所提倡的"Add-on"的治療模式，與現今最好的癌症標準中西醫療法互相搭配，可以因此讓CIK細胞治療更優化標準癌症治療療效，這也讓CIK細胞治療是目前對抗癌症的關鍵。

除了傳統的化療、放射治療、標靶治療、中醫之外，癌症免疫療法也已成為癌症療法的主流之一，並徹底改變了目前癌症的治療方式。事實上，免疫療法與傳統的化療、放射治療、標靶治療的合併治療已經屢屢被證明在癌症患者提升生存療效上和減少副作用方面，表現出更棒的成績。在此癌症免疫療法範圍內，CIK細胞治療更是在癌症治療領域佔有特殊的地位，特別是台灣於2018年9月6日經由衛生福利部公告「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」修正條文(簡稱特管辦法)，將6種安全性可確定、成效可預期之細胞治療項目(CIK細胞治療即是其中之一)，歸類為特定醫療技術進行管理，預期對台灣的細胞治療發展將產生顯著的影響。其中在特管法中正面表列的「自體免疫細胞治療」(CIK細胞治療即是其中之一)，可以針對經標準治療無效之血液惡性腫瘤、經標準治療無效之第一至第三期實體癌、及第四期實體癌三種適應症，經由醫療機構(包括高禾醫院)擬訂施行計畫向衛福部申請核准後，由符合施行細胞治療技術之醫師執行，提供病人多一種自費常規治療選擇。

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自從1991年CIK細胞治療問世以來，迄今為止，全世界已經有罹患有30多種不同癌症類型的患者，在臨床試驗的研究中接受了單用CIK細胞治療或是CIK細胞治療與標準癌症療法相配合的治療。當中有27 項關於CIK細胞治療的研究報告中，充分展示出CIK細胞治療對癌症患者的中位無惡化存活期和總體存活期部分，具有顯著改善的作用，而有9 項研究報告提出CIK細胞治療確實相較於單用標準癌症療法，標準癌症療法搭配(Add-on)CIK細胞治療確實讓患者5 年的存活率出現顯著地提升。同時，目前CIK細胞治療在包括日本、台灣與德國在內的許多國家已經獲得許可。而CIK細胞治療比其他癌症的免疫療法，確實具有一定的優勢，因為CIK細胞治療是透過靜脈輸注在體外擴增和活化的自體免疫細胞來清除體內的癌細胞。

此外，CIK 細胞很容易取的，細胞強化與擴增可以藉由高水平的製造技術來達標，並且CIK細胞需要透過標準培養方案來達到臨床相關的治療劑量。而其他免疫如NK 細胞的增殖能力則是有限，通常需要依賴輔助細胞（飼養細胞）才能獲得臨床相關的治療劑量量。

另外值得一提的是， CIK 細胞本身不會受到 的MHC 限制，因此其針對癌細胞的靶向能力更優質，以及CIK 細胞本身可以降低跨 MHC 屏障的同種異體反應性的能力。所以與其他免疫細胞治療癌症相比，CIK細胞對於癌症患者其體內癌細胞大多屬於異質細胞群的狀況，則會具有攻擊多種癌細胞的標靶能力。

再者，生成和培養 CIK 細胞的技術平台支援下，也提供了在品管要求嚴格的實驗室框架下，可以因此增強CIK細胞治療其細胞毒殺癌細胞潛力的可能性。值得注意的是，與單獨使用 CIK 細胞治療相比，樹突細胞 (DC) 與 CIK 細胞所共同培養的DC-CIK細胞治療，DC-CIK是樹突細胞與CIK的合併療法，將兩種細胞透過體外培養擴增後，將互相活化的DC-CIK免疫細胞回輸回病人體內，則可以產摻同時攻擊癌細胞與刺激自體免疫系統的雙重抗癌效果。目前研究也顯示出抗腫瘤免疫力會更為顯著地增加，而毒殺癌細胞的活性也更為增強。DC-CIK細胞治療可以說是 CIK 細胞治療的2.0版。

自從醫界發現察到 CIK 細胞的大部分細胞毒殺性是由與自然殺手組 2 (NKG2D) 成員的相互作用所引起，此後CIK 細胞在腫瘤免疫監視中的長期作用的角色，讓預防癌症復發的道路上，點燃起一道曙光。為了擴大 NKG2D 在 CIK 細胞所介導的細胞毒殺癌細胞中的關鍵作用之外的視野，從更廣泛的角度來看，CIK 細胞治療除了與癌症標準治療中的化療、放射治療、標靶治療可以產生協同抗癌作用以外，CIK 細胞治療目前發現與更新穎的癌症標準治療-抗體療法，例如:單株抗體、雙特異性單株抗體、雙特異性T 細胞接合器(BiTE) 抗體、免疫檢查點抑制劑、表觀遺傳抑制劑、嵌合抗原受體T 細胞(CAR-T) 、抗體化療藥物複合體(ADC)、放射性核素治療(例如:鎦癌平/Lutathera)等先進的癌症治療，更是能夠互相輝映，產生協同的抗癌作用。

癌細胞本身就具有高度的異質性，而這正是目前造成癌症標準治療出現內在或後天性抗藥性的原因，導致大多數癌症患者治療後最後是以失敗收場，或是出現抗藥性或症症復發。與其他癌症免疫療法一樣，CIK細胞療法的完全成功地克復上述的困難。因為針對異質性的癌細胞群而言，CIK 細胞具有靶向和殺死異質性癌細胞的能力。

最後，總結CIK細胞療法的結論：

CIK細胞療法在快速發展的癌症領域確實具有巨大治療的潛力。因此，如何優化CIK治療與其他癌症標準的中西醫治療結合，才能讓CIK細胞治療的優點發會的更為淋漓盡致。而CIK細胞療法在現今癌症的治療模式，主要以Add-on的方式加入，與現今癌症的治療模式互相搭配與互補，而不是完全去取代癌症標準的中西醫治療，如此將讓CIK細胞療法成為臨床實務中對於減少副作用和提升癌症患者存活率，提供更重要的關鍵神隊友的角色。

參考文獻:

J Exp Clin Cancer Res (2021) 40:388

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