免疫合併療法的三箭

所以未來的免疫合併療法策略，應該有以下三個方向：

1. 朝著改變腫瘤的免疫微環境
2. 阻斷免疫抑制的機制
3. 增強T細胞所介導的免疫反應

首先，就朝著改變腫瘤免疫微環境的具體建議如下：

使用局部放療，放療可以對組織和細胞產生深遠的影響。除了破壞癌細胞外，它還會觸動先天性免疫，隨後在某些情況下會促進免疫細胞浸潤到腫瘤中。當給予腫瘤的局部放療，也可能導致同一患者未照射的其他腫瘤產生系統全身性的消退，這稱為遠端效應(Abscopal effect)，歸因於放射治療腫瘤後所誘導的系統性免疫反應。然而，這種現象非常罕見，大約只有<1% 的癌症患者有此好運。而放療還會因此在腫瘤中誘導 PD-L1蛋白的表達，進而放療能夠與PD-1/PD-L1免疫療法聯合發揮協同抗腫瘤的作用，也就是放療產生的遠端效應與PD-1/PD-L1免疫療法的協同發揮。但PD-1/PD-L1免疫療法與放療合用之時，所要給予的放療劑量、位置、時間等參數，以及增強放療免疫效應的其他新工具，目前還正在積極研究中。理論上，放療應該適合用於腫瘤免疫微環境屬於第I型和IV型的癌症患者，可以因此產生自體的炎症反應。在腫瘤免疫微環境屬於第II 型和III型的癌症，則不應該考慮或是應謹慎應用放療，因為放射治療可能會損害現有的腫瘤浸潤性淋巴細胞。

使用溶瘤病毒治療癌症的最初原理，是根據一些病毒僅在癌細胞中會複製，而不在正常細胞中複製。除了病毒固有的溶解腫瘤特性外，部份基因修飾應用於某些溶瘤病毒候選產品，以調節免疫反應，例如:插入細胞激素、重組抗體、T 細胞銜接配體和腫瘤抗原。舉例來說，talimogene laherparepvec (T-VEC) 是第 1 型單純皰疹病毒的改良版本，可以選擇性地在腫瘤內複製並產生顆粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)。T-VEC 還可以觸發樹突狀細胞的分化，增強抗原呈遞，並促進 T 細胞的活化和/或浸潤。因此，使用這類藥物（尤其是局部給藥）很可能會將具備有“免疫靶點缺失”、且屬於腫瘤免疫微環境的第I、III 和 IV型，轉化為第II 型的腫瘤免疫微環境，進而使腫瘤對PD-1/PD-L1免疫療法出現敏感性。

阻斷免疫抑制機制的作法:

許多普遍存在的免疫抑制機制，是身體內發起作用以控制自體反應性的免疫反應，或是過度反應的炎症反應。與適應性免疫抵抗(AIR)的機制相比，這些機制不一定是由癌症，甚至可以是炎症所誘導或促進。而這是維持正常體內平衡、免疫正常運作所必需的。例如:TGFβ家族蛋白可以介導的免疫抑制。TGFβ家族分子具有廣泛的正常生理功能，從傷口癒合到細胞分化。另一個例子是 Treg 細胞所介導的免疫抑制，包括不需要的炎症反應和自體反應性。但Treg 細胞也可以通過CCL2和CCR4信號通路來進入腫瘤免疫的微環境，成為癌細胞的“友軍”。而另外針對Treg 細胞的方面，使用CCR4單株抗體mogamulizumab去消除循環中的Treg 細胞，搭配PD-1/PD-L1免疫療法治療晚期實體瘤的臨床試驗(NCT02301130)正在進行中。此外，CD39、CD73、腺苷和腺苷 A2a 受體，都可能是耗盡Treg 細胞的潛在作用點。但是將Treg 細胞耗竭的治療，有一個主要問題就是其具有廣泛的毒性，因此，需要選擇性地耗盡腫瘤免疫微環境中的 Treg 細胞，才可以避免廣泛的不良事件。

髓系來源的抑制性細胞(醫學上稱為MDSCs) 也會積極抑制免疫反應，包括抑制抗腫瘤的免疫。抑制MDSCs正在被研究中，包括利用低劑量化療、PI3Kγ抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、特異性抑制IL-4受體-α (IL-4Rα)或TRAIL受體的RNA適配體，或針對S100A9的多肽來耗盡它們或調節它們的活性等等。

此外，作用於腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的抗體也已經被開發出來，包括針對CCL2、CSF-1R和CCR2的抗體。然而在TAMs上表達的PD-1，也可以抑制吞噬作用，說明PD-1/PD-L1免疫療法也可能藉由抑制TAMs作用，進而發揮抗腫瘤效果。

還是需要強調的是，阻斷這些普遍性的免疫抑制機制後的一個主要問題，就是副作用的發生。因為這些機制通常是內在自體免疫或炎症反應的調節或控制，所必需的。