體內如果有良好的抗腫瘤免疫反應，就可以辨識、回復免疫訊號，並且驅動免疫作用去殺滅癌細胞。然而，在癌症發展過程中，各種細胞和分子機制的發展（尤其是在腫瘤部位），讓癌細胞好來適應免疫環境的變化，最後讓癌細胞克服或逃脫免疫的攻擊，讓癌細胞得以繼續生長。這些機制統稱為適應性免疫抵抗(adaptive immune resistance，AIR)，這是癌細胞經過長期適應免疫環境的結果。

人類癌症有4種不同的腫瘤免疫微環境(tumour immune microenvironment，TIME)類型，主要基於PD-L1的表達和TILs(腫瘤浸潤淋巴細胞, 主要是CD8⁺T細胞)的存在分為：

第I型TIME：PDL1−/TIL−，即PD-L1陰性，無TILs的腫瘤；

第II型TIME：PDL1+/TIL+，即PD-L1陽性，有TILs存在的腫瘤；

第III型TIME：PDL1−/TIL+，即PD-L1陰性，有TILs存在的腫瘤；

第IV型TIME：PDL1+/TIL−，即PD-L1陽性，無TILs的腫瘤。

這4種不同的腫瘤免疫微環境(TIME的)的類型，可能與潛在的適應性免疫抵抗(AIR)機制有關聯。

腫瘤免疫微環境屬於第II型的癌症（PDL1+/TIL⁺），被公認為PD-1/PD-L1免疫療法的Mr. Right，而在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，與PD-L1陰性相比，PD-L1陽性的這些癌症，會對於PD-1/PD-L1免疫療法有較高的治療反應率。不幸的是，TILs的存在，尤其是CD8陽性的T細胞的存在，尚未被作為預測免疫治療的生物標誌物來選擇患者。

關於PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥機制

因此，PD-L1陽性的癌症，包括在腫瘤免疫微環境屬於第II型和IV型，由於腫瘤免疫微環境屬於第IV型的癌症並無T細胞的浸潤，預測並不會對抗PD-1/PD-L1免疫療法會有回應，因此， PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥不能僅僅只根據PD-L1是否為陽性來確定。

雖然腫瘤浸潤淋巴細胞的存在似乎對PD-1/PD-L1免疫療法有其必要性，但目前仍不清楚是哪些關鍵的細胞成分以及腫瘤浸潤淋巴細胞的分子組成，可以決定免疫治療的原發性抗藥性。

而當腫瘤微環境中有CD8陽性的TH1細胞存在，則PD-1/PD-L1免疫療法的預後會更好，所以這些細胞可能是預防免疫治療的原發性抗藥性中必需要有的細胞成分。然而，其他TILs成分包括CD4陽性的T細胞、自然殺手細胞、NKT細胞、B細胞、Treg細胞、γδ T細胞以及先天淋巴細胞的次族群等等，在腫瘤微環境中的作用為何，目前尚不太清楚。對屬於第II型腫瘤免疫微環境的細胞和分子進行綜合分析，將有助於我們找出可能會對PD-1/PD-L1免疫治療有原發性抗藥性的高風險患者。

關於PD-1/PD-L1免疫療法的獲得性抗藥機制

四分之一到三分之一的轉移性黑色素瘤患者初始對PD-1/PD-L1免疫治療會有反應，但隨著時間的推移而腫瘤出現失控。這些患者表現出對於PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥性。目前還沒有明確的生物標誌物或臨床參數可以用來預測是否會有獲得性的抗藥，也沒有研究收集大量病例來討論PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥的共同機制。PD-1/PD-L1免疫治療發生獲得性的抗藥性的患者，仍然可能是PD-L1和PD-1蛋白表達為陽性。有趣的是，在某些情況下，抗藥性發生的患者可能在停止治療一段時間後，可以重新獲得對於PD-1/PD-L1免疫治療的有效反應。而這些PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥之案例，不能用腫瘤抗原突變或丟失所引起的變異來解釋。然而，癌細胞很可能因為發生了內在的變化，從而降低對免疫治療的敏感性。

在一小部分復發的患者中，功能喪失性的基因突變與PD-1/PD-L1免疫治療出現獲得性的抗藥性有關，例如:JAK1和JAK2的功能喪失之突變、β2-微球蛋白的B2M基因出現截斷的突變。這些突變都與PD-1/PD-L1免疫治療反應不佳有關，因為干擾素信號所媒介的癌細胞死亡是需要JAK訊號通路的啟動，而B2M的突變則會降低第一類的主要組織相容性複合體(MHC)的表達。儘管這些關於免疫相關分子功能的喪失，確實是PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥之機制的真實範例，然而臨床上類似這些事件的發生頻率卻是很低，且其因果關係仍有待確定。其他抑制分子的上調也是PD-1/PD-L1免疫治療發生獲得性的抗藥性的潛在機制，例如:T細胞抑制性受體HAVCR2（也被稱為TIM3）的表達增加，也會導致對於PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥。

小部分患者對PD-1/PD-L1療法有療效的主要原因

由於PD-1/PD-L1的免疫治療是經由阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用來發生免疫治癌的作用，所以理論上，腫瘤免疫微環境中缺乏其中一種或兩種蛋白的表達將讓這種療法無法發揮作用。所以當腫瘤缺乏PD-1或PD-L1表達則會被歸類為“免疫治療的靶點缺失”，因此，腫瘤免疫微環境屬於第I、III和IV型的癌症患者對於PD-1/PD-L1免疫治療反應會比較差。而這種靶點的缺失所引起的抗藥性，會在60%–85%的實體癌中被發現，這也就是為什麼只有一小部分患者對PD-1/PD-L1療法有療效的主要原因。

於2017年9月，共有1502項臨床試驗評估PD-1/PD-L1免疫治療的合併療法，4年後，進行中PD-1/PD-L1療法的臨床試驗多達4,897項，其中，超80%是使用免疫治療的合併療法。而免疫治療的合併療法的各種組合中，以化療、抗CTLA-4的免疫療法以及標靶治療是PD-1/PD-L1免疫療法最常見的三個合作夥伴。其中CTLA-4免疫療法會抑制Treg細胞，啟動固有的T細胞發揮作用反應，而PD-1/PD-L1免疫療法主要通過改善腫瘤免疫微環境中效應型T細胞的功能而發揮作用。這一組合似乎最多在臨床反應中表現出具有附加效應，而各種副作用，包括自體免疫相關不良事件的嚴重程度也因此顯著增加。

化療是免疫治療的神隊友?還是豬隊友?

而傳統化療對於高度增殖細胞具有廣泛的細胞毒殺性作用，特別是對造血和免疫系統。因此，過去化療普遍被認為是免疫療法的天敵。然而，一些研究發現某些化療藥物，如果使用適當，可以藉此消除免疫抑制的Treg細胞。進而促進T細胞的免疫，以及增加腫瘤細胞死亡時之癌抗原的釋放，從而能夠刺激T細胞所媒介的免疫。最近的研究支持通過在抗PD-1/PD-L1免疫療法之基礎上，增加化療好來實現額外的抗腫瘤反應的可能性。在小細胞肺癌和三陰性乳癌的臨床試驗中就觀察到了類似的結果。但是有一個關鍵的問題仍然沒有解決:到底化療是否會損害PD-1/PD-L1免疫療法療效，是否會對免疫細胞產生細胞毒殺性。另一個值得關注的問題就是化療會否對PD-1/PD-L1免疫療法有長期的影響。例如，效應型T細胞可以分化為記憶細胞，這對長期免疫保護作用來說是至關重要。目前，尚不清楚化療是否會對長期記憶免疫細胞的產生不利的傷害，因此更好地瞭解化療如何影響免疫系統，對未來的臨床試驗設計是至關重要的。

免疫標靶聯合 有譜嗎?

而使用小分子標靶藥物去靶向癌細胞內負責細胞生長或生存的訊號傳遞通路，進而可以快速縮小腫瘤體積。然而，許多這類藥物大多沒有持久的作用，這主要是由於其他代償性的訊號傳遞途徑會因運而生。這一特點似乎與PD-1/PD-L1療法互補，因為PD-1/PD-L1免疫療法可以產生長期效果，如果標靶治療既能夠抑制腫瘤的生長，又不會對免疫系統造成不利的影響，如此應該可以與PD-1/PD-L1免疫療法有不錯的搭檔結合，例如:keynotes-426試驗中發現PD-1免疫藥物pembrolizumab搭配axitinib(一種小分子酪氨酸激酶抑制劑)，用於治療晚期腎癌，會優於傳統一線藥物sunitinib的單藥治療。目前，各種標靶治療與PD-1/PD-L1免疫療法的組合，正在臨床試驗中進行測試，包括BRAF和MEK抑制劑，EGFR、ALK、ROS1抑制劑等。

目前來自數以千計的免疫合併療法的臨床試驗結果中，並沒有提供一種療法，既能夠以理想的協同效應（至少是完全的累加效應）來增強免疫治療的療效，而且還不會因此帶來更多的副作用。但是我們認為，與其繼續各種現有療法與免疫療法相互組合性的嘗試與探討，不如更面地理解腫瘤免疫微環境下的基礎癌症免疫學和癌症生物學，或許可能才是解決抗藥性問題的關鍵。

免疫合併療法的三箭

所以未來的免疫合併療法策略，應該有以下三個方向：

1. 朝著改變腫瘤的免疫微環境
2. 阻斷免疫抑制的機制
3. 增強T細胞所介導的免疫反應

首先，就朝著改變腫瘤免疫微環境的具體建議如下：

使用局部放療，放療可以對組織和細胞產生深遠的影響。除了破壞癌細胞外，它還會觸動先天性免疫，隨後在某些情況下會促進免疫細胞浸潤到腫瘤中。當給予腫瘤的局部放療，也可能導致同一患者未照射的其他腫瘤產生系統全身性的消退，這稱為遠端效應(Abscopal effect)，歸因於放射治療腫瘤後所誘導的系統性免疫反應。然而，這種現象非常罕見，大約只有<1% 的癌症患者有此好運。而放療還會因此在腫瘤中誘導 PD-L1蛋白的表達，進而放療能夠與PD-1/PD-L1免疫療法聯合發揮協同抗腫瘤的作用，也就是放療產生的遠端效應與PD-1/PD-L1免疫療法的協同發揮。但PD-1/PD-L1免疫療法與放療合用之時，所要給予的放療劑量、位置、時間等參數，以及增強放療免疫效應的其他新工具，目前還正在積極研究中。理論上，放療應該適合用於腫瘤免疫微環境屬於第I型和IV型的癌症患者，可以因此產生自體的炎症反應。在腫瘤免疫微環境屬於第II 型和III型的癌症，則不應該考慮或是應謹慎應用放療，因為放射治療可能會損害現有的腫瘤浸潤性淋巴細胞。

使用溶瘤病毒治療癌症的最初原理，是根據一些病毒僅在癌細胞中會複製，而不在正常細胞中複製。除了病毒固有的溶解腫瘤特性外，部份基因修飾應用於某些溶瘤病毒候選產品，以調節免疫反應，例如:插入細胞激素、重組抗體、T 細胞銜接配體和腫瘤抗原。舉例來說，talimogene laherparepvec (T-VEC) 是第 1 型單純皰疹病毒的改良版本，可以選擇性地在腫瘤內複製並產生顆粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)。T-VEC 還可以觸發樹突狀細胞的分化，增強抗原呈遞，並促進 T 細胞的活化和/或浸潤。因此，使用這類藥物（尤其是局部給藥）很可能會將具備有“免疫靶點缺失”、且屬於腫瘤免疫微環境的第I、III 和 IV型，轉化為第II 型的腫瘤免疫微環境，進而使腫瘤對PD-1/PD-L1免疫療法出現敏感性。

阻斷免疫抑制機制的作法:

許多普遍存在的免疫抑制機制，是身體內發起作用以控制自體反應性的免疫反應，或是過度反應的炎症反應。與適應性免疫抵抗(AIR)的機制相比，這些機制不一定是由癌症，甚至可以是炎症所誘導或促進。而這是維持正常體內平衡、免疫正常運作所必需的。例如:TGFβ家族蛋白可以介導的免疫抑制。TGFβ家族分子具有廣泛的正常生理功能，從傷口癒合到細胞分化。另一個例子是 Treg 細胞所介導的免疫抑制，包括不需要的炎症反應和自體反應性。但Treg 細胞也可以通過CCL2和CCR4信號通路來進入腫瘤免疫的微環境，成為癌細胞的“友軍”。而另外針對Treg 細胞的方面，使用CCR4單株抗體mogamulizumab去消除循環中的Treg 細胞，搭配PD-1/PD-L1免疫療法治療晚期實體瘤的臨床試驗(NCT02301130)正在進行中。此外，CD39、CD73、腺苷和腺苷 A2a 受體，都可能是耗盡Treg 細胞的潛在作用點。但是將Treg 細胞耗竭的治療，有一個主要問題就是其具有廣泛的毒性，因此，需要選擇性地耗盡腫瘤免疫微環境中的 Treg 細胞，才可以避免廣泛的不良事件。

髓系來源的抑制性細胞(醫學上稱為MDSCs) 也會積極抑制免疫反應，包括抑制抗腫瘤的免疫。抑制MDSCs正在被研究中，包括利用低劑量化療、PI3Kγ抑制劑、組蛋白去乙醯化酶抑制劑、特異性抑制IL-4受體-α (IL-4Rα)或TRAIL受體的RNA適配體，或針對S100A9的多肽來耗盡它們或調節它們的活性等等。

此外，作用於腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的抗體也已經被開發出來，包括針對CCL2、CSF-1R和CCR2的抗體。然而在TAMs上表達的PD-1，也可以抑制吞噬作用，說明PD-1/PD-L1免疫療法也可能藉由抑制TAMs作用，進而發揮抗腫瘤效果。

還是需要強調的是，阻斷這些普遍性的免疫抑制機制後的一個主要問題，就是副作用的發生。因為這些機制通常是內在自體免疫或炎症反應的調節或控制，所必需的。

具體可以用於增強T細胞所介導的免疫:

PD-1/PD-L1免疫療法的主要作用是提高腫瘤免疫微環境中原有的免疫，因此，進一步提高系統性免疫，將效應型的T細胞持續朝向腫瘤部位供應，可以用於增強T細胞所介導的免疫。目前做法是將PD-1/PD-L1免疫療法與多種傳統的免疫增強療法相結合，例如搭配癌症疫苗、細胞激素療法、T細胞過繼療法，以及將PD-1/PD-L1免疫療法與一些較新的抗癌治療相結合，例如合併DNA損傷藥物、PARP抑制劑和表觀遺傳修飾劑，這些療法可以透過不同的機制改變系統性的免疫功能。

使用過繼性的T細胞療法，包括使用細胞療法CAR-T、TILs等，對於腫瘤免疫微環境屬於第I型和IV型的癌症，可以增加T細胞在腫瘤部位的浸潤。透過TILs辨識出腫瘤抗原，可能導致IFNγ和其他細胞激素，進而誘導PD-L1在腫瘤免疫微環境中有更多的表達。理論上，這可以將腫瘤免疫微環境屬於第I型和IV型的癌症轉化為第II型，因此將PD-1/PD-L1療法與過繼T細胞療法相結合是有意義的。除了TILs，用抗體和TCR改造的T細胞也可以作為PD-1/PD-L1免疫療法治療實體瘤的有效基礎。PD-1/PD-L1療法與CAR-T細胞，以及敲除共同抑制分子的策略（例如利用CRISPR–Cas9敲除CAR-T中的PD-1）的合併治療，目前正在臨床試驗進行中。

然而，PD-1/PD-L1療法與過繼T細胞療法相結合的療法，這種聯合策略也存在著一些障礙。首先，過繼transfer的T細胞在體外進行工程改造後，應保持遷移到腫瘤組織的能力。其次，輸注的T細胞仍然可能在腫瘤免疫微環境中遭遇未知的適應性免疫抵抗(AIR)機制。

與T細胞過繼療法相似，共性刺激可以極大地促進T細胞的擴增和活化，有望增強癌症患者的免疫力。最近的臨床試驗顯示抗CD137單株抗體作為單藥或是合併PD-1/PD-L1療法治療晚期實體瘤，有良好的結果。CD137是一種TNFR超家族的共刺激受體，在活化的CD8+T細胞、NK細胞、B細胞和樹突細胞上會有表達，但在靜息細胞中的表達是極少。通過單株抗體之激動劑，CD137訊號啟動後可以促進T細胞擴張和效應功能，刺激記憶T細胞形成，並打破T細胞的耐受。而CD40和CD40L之間的相互作用後，會向樹突狀細胞傳遞強烈的信號，大大地加強T細胞的啟動和隨後的啟動，而有一款CD40的激動劑CP-870893，也正在進行胰臟癌的早期臨床試驗。

腫瘤誘導的適應性免疫抵抗(AIR)的發現，以及選擇性阻斷這些AIR機制的治療策略的設計，已經於部分研究中證明對癌症患者有效。通過對腫瘤免疫微環境的分析和分類，以及妥善處理腫瘤誘導的適應性免疫抵抗的機制，應該能在不久的將來，有效地將免疫治療更大化的用於人類癌症。

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