體內如果有良好的抗腫瘤免疫反應，就可以辨識、回復免疫訊號，並且驅動免疫作用去殺滅癌細胞。然而，在癌症發展過程中，各種細胞和分子機制的發展（尤其是在腫瘤部位），讓癌細胞好來適應免疫環境的變化，最後讓癌細胞克服或逃脫免疫的攻擊，讓癌細胞得以繼續生長。這些機制統稱為適應性免疫抵抗(adaptive immune resistance，AIR)，這是癌細胞經過長期適應免疫環境的結果。

人類癌症有4種不同的腫瘤免疫微環境(tumour immune microenvironment，TIME)類型，主要基於PD-L1的表達和TILs(腫瘤浸潤淋巴細胞, 主要是CD8⁺T細胞)的存在分為：

第I型TIME：PDL1−/TIL−，即PD-L1陰性，無TILs的腫瘤；

第II型TIME：PDL1+/TIL+，即PD-L1陽性，有TILs存在的腫瘤；

第III型TIME：PDL1−/TIL+，即PD-L1陰性，有TILs存在的腫瘤；

第IV型TIME：PDL1+/TIL−，即PD-L1陽性，無TILs的腫瘤。

這4種不同的腫瘤免疫微環境(TIME的)的類型，可能與潛在的適應性免疫抵抗(AIR)機制有關聯。

腫瘤免疫微環境屬於第II型的癌症（PDL1+/TIL⁺），被公認為PD-1/PD-L1免疫療法的Mr. Right，而在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，與PD-L1陰性相比，PD-L1陽性的這些癌症，會對於PD-1/PD-L1免疫療法有較高的治療反應率。不幸的是，TILs的存在，尤其是CD8陽性的T細胞的存在，尚未被作為預測免疫治療的生物標誌物來選擇患者。

關於PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥機制

因此，PD-L1陽性的癌症，包括在腫瘤免疫微環境屬於第II型和IV型，由於腫瘤免疫微環境屬於第IV型的癌症並無T細胞的浸潤，預測並不會對抗PD-1/PD-L1免疫療法會有回應，因此， PD-1/PD-L1免疫療法的原發性抗藥不能僅僅只根據PD-L1是否為陽性來確定。

雖然腫瘤浸潤淋巴細胞的存在似乎對PD-1/PD-L1免疫療法有其必要性，但目前仍不清楚是哪些關鍵的細胞成分以及腫瘤浸潤淋巴細胞的分子組成，可以決定免疫治療的原發性抗藥性。

而當腫瘤微環境中有CD8陽性的TH1細胞存在，則PD-1/PD-L1免疫療法的預後會更好，所以這些細胞可能是預防免疫治療的原發性抗藥性中必需要有的細胞成分。然而，其他TILs成分包括CD4陽性的T細胞、自然殺手細胞、NKT細胞、B細胞、Treg細胞、γδ T細胞以及先天淋巴細胞的次族群等等，在腫瘤微環境中的作用為何，目前尚不太清楚。對屬於第II型腫瘤免疫微環境的細胞和分子進行綜合分析，將有助於我們找出可能會對PD-1/PD-L1免疫治療有原發性抗藥性的高風險患者。

關於PD-1/PD-L1免疫療法的獲得性抗藥機制

四分之一到三分之一的轉移性黑色素瘤患者初始對PD-1/PD-L1免疫治療會有反應，但隨著時間的推移而腫瘤出現失控。這些患者表現出對於PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥性。目前還沒有明確的生物標誌物或臨床參數可以用來預測是否會有獲得性的抗藥，也沒有研究收集大量病例來討論PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥的共同機制。PD-1/PD-L1免疫治療發生獲得性的抗藥性的患者，仍然可能是PD-L1和PD-1蛋白表達為陽性。有趣的是，在某些情況下，抗藥性發生的患者可能在停止治療一段時間後，可以重新獲得對於PD-1/PD-L1免疫治療的有效反應。而這些PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥之案例，不能用腫瘤抗原突變或丟失所引起的變異來解釋。然而，癌細胞很可能因為發生了內在的變化，從而降低對免疫治療的敏感性。

在一小部分復發的患者中，功能喪失性的基因突變與PD-1/PD-L1免疫治療出現獲得性的抗藥性有關，例如:JAK1和JAK2的功能喪失之突變、β2-微球蛋白的B2M基因出現截斷的突變。這些突變都與PD-1/PD-L1免疫治療反應不佳有關，因為干擾素信號所媒介的癌細胞死亡是需要JAK訊號通路的啟動，而B2M的突變則會降低第一類的主要組織相容性複合體(MHC)的表達。儘管這些關於免疫相關分子功能的喪失，確實是PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥之機制的真實範例，然而臨床上類似這些事件的發生頻率卻是很低，且其因果關係仍有待確定。其他抑制分子的上調也是PD-1/PD-L1免疫治療發生獲得性的抗藥性的潛在機制，例如:T細胞抑制性受體HAVCR2（也被稱為TIM3）的表達增加，也會導致對於PD-1/PD-L1免疫治療發生了獲得性的抗藥。

小部分患者對PD-1/PD-L1療法有療效的主要原因

由於PD-1/PD-L1的免疫治療是經由阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用來發生免疫治癌的作用，所以理論上，腫瘤免疫微環境中缺乏其中一種或兩種蛋白的表達將讓這種療法無法發揮作用。所以當腫瘤缺乏PD-1或PD-L1表達則會被歸類為“免疫治療的靶點缺失”，因此，腫瘤免疫微環境屬於第I、III和IV型的癌症患者對於PD-1/PD-L1免疫治療反應會比較差。而這種靶點的缺失所引起的抗藥性，會在60%–85%的實體癌中被發現，這也就是為什麼只有一小部分患者對PD-1/PD-L1療法有療效的主要原因。

於2017年9月，共有1502項臨床試驗評估PD-1/PD-L1免疫治療的合併療法，4年後，進行中PD-1/PD-L1療法的臨床試驗多達4,897項，其中，超80%是使用免疫治療的合併療法。而免疫治療的合併療法的各種組合中，以化療、抗CTLA-4的免疫療法以及標靶治療是PD-1/PD-L1免疫療法最常見的三個合作夥伴。其中CTLA-4免疫療法會抑制Treg細胞，啟動固有的T細胞發揮作用反應，而PD-1/PD-L1免疫療法主要通過改善腫瘤免疫微環境中效應型T細胞的功能而發揮作用。這一組合似乎最多在臨床反應中表現出具有附加效應，而各種副作用，包括自體免疫相關不良事件的嚴重程度也因此顯著增加。

化療是免疫治療的神隊友?還是豬隊友?

而傳統化療對於高度增殖細胞具有廣泛的細胞毒殺性作用，特別是對造血和免疫系統。因此，過去化療普遍被認為是免疫療法的天敵。然而，一些研究發現某些化療藥物，如果使用適當，可以藉此消除免疫抑制的Treg細胞。進而促進T細胞的免疫，以及增加腫瘤細胞死亡時之癌抗原的釋放，從而能夠刺激T細胞所媒介的免疫。最近的研究支持通過在抗PD-1/PD-L1免疫療法之基礎上，增加化療好來實現額外的抗腫瘤反應的可能性。在小細胞肺癌和三陰性乳癌的臨床試驗中就觀察到了類似的結果。但是有一個關鍵的問題仍然沒有解決:到底化療是否會損害PD-1/PD-L1免疫療法療效，是否會對免疫細胞產生細胞毒殺性。另一個值得關注的問題就是化療會否對PD-1/PD-L1免疫療法有長期的影響。例如，效應型T細胞可以分化為記憶細胞，這對長期免疫保護作用來說是至關重要。目前，尚不清楚化療是否會對長期記憶免疫細胞的產生不利的傷害，因此更好地瞭解化療如何影響免疫系統，對未來的臨床試驗設計是至關重要的。

免疫標靶聯合 有譜嗎?

而使用小分子標靶藥物去靶向癌細胞內負責細胞生長或生存的訊號傳遞通路，進而可以快速縮小腫瘤體積。然而，許多這類藥物大多沒有持久的作用，這主要是由於其他代償性的訊號傳遞途徑會因運而生。這一特點似乎與PD-1/PD-L1療法互補，因為PD-1/PD-L1免疫療法可以產生長期效果，如果標靶治療既能夠抑制腫瘤的生長，又不會對免疫系統造成不利的影響，如此應該可以與PD-1/PD-L1免疫療法有不錯的搭檔結合，例如:keynotes-426試驗中發現PD-1免疫藥物pembrolizumab搭配axitinib(一種小分子酪氨酸激酶抑制劑)，用於治療晚期腎癌，會優於傳統一線藥物sunitinib的單藥治療。目前，各種標靶治療與PD-1/PD-L1免疫療法的組合，正在臨床試驗中進行測試，包括BRAF和MEK抑制劑，EGFR、ALK、ROS1抑制劑等。

目前來自數以千計的免疫合併療法的臨床試驗結果中，並沒有提供一種療法，既能夠以理想的協同效應（至少是完全的累加效應）來增強免疫治療的療效，而且還不會因此帶來更多的副作用。但是我們認為，與其繼續各種現有療法與免疫療法相互組合性的嘗試與探討，不如更面地理解腫瘤免疫微環境下的基礎癌症免疫學和癌症生物學，或許可能才是解決抗藥性問題的關鍵。