Trastuzumab搭配pembrolizumab治療出現trastuzumab抗藥性的晚期HER2陽性乳癌是否有機會控制住病情?

HER2陽性乳癌通常有大量T細胞浸潤。HER2陽性乳癌如果有trastuzumab抗藥性，目前認為抗藥性出現可能是由於免疫機制驅動的。PD-1抑制劑pembrolizumab如果加入Trastuzumab，對於出現Trastuzumab抗藥性的晚期HER2陽性乳癌的安全性和抗腫瘤活性又是如何呢?

一項名為PANACEA的單臂、多中心之1b–2期臨床試驗試圖回答這個問題。

PANACEA研究方法:

於五個國家的11個中心進行了單臂、多中心的1b–2期試驗。符合條件的參與者是年齡在18歲以上的女性，經組織學證實為HER2陽性晚期乳癌。且有記錄證明先前治療期間出現Trastuzumab抗藥性；東部合作腫瘤小組的體能狀態評比為0或1；並進行石蠟包埋的轉移性腫瘤的福爾馬林固定切片，中央實驗室評估程序性細胞死亡1配體1（PD-L1）的表達狀態。

在1b期中，靜脈給予pembrolizumab以3 + 3劑量遞增的（每3週2 mg / kg和10 mg / kg）加上靜脈給予 Trastuzumab 6 mg / kg。研究納入PD-L1陽性腫瘤患者。

1b期研究的主要終點是劑量限制性毒性和2期推薦劑量的發生率。但是，2015年8月28日的方案修正，統一每3週使用200毫克的pembrolizumab。在第2階段，將PD-L1陽性和PD-L1陰性腫瘤的患者納入平行組別，並接受統一劑量的pembrolizumab加上標準的Trastuzumab 治療。 2期研究的主要終點是PD-L1陽性患者達到客觀反應的比例。該試驗已在ClinicalTrials.gov中註冊，編號為NCT02129556。

在2015年2月2日至2017年4月5日之間，六名患者進入1b期（3位接受2 mg / kg pembrolizumab， 3位接受10 mg / kg pembrolizumab），而52位患者進入2期（40位為PD-L1陽性腫瘤， 12為PD-L1陰性腫瘤）。該分析的數據截止日期為2017年8月7日。

在1b階段，測試的劑量組沒有劑量限制性毒性。 PD-L1陽性腫瘤患者第二階段的中位隨訪時間為13·6個月。 40名PD-L1陽性患者中有6名達到了客觀反應，有效率為15％，而PD-L1陰性患者中沒有任何人達客觀反應。

最常見的與治療相關任何等級的不良事件:

疲勞（21％）。 50％患者發生3–5級不良事件， 29％患者發生與治療相關的3-5級不良事件， 50％患者發生嚴重不良事件。最常見的嚴重不良事件是呼吸困難（5％），肺炎（5％），心包積液（3％）和上呼吸道感染（3％）。在2階段試驗中的PD-L1陰性患者中，有1位因Lambert-Eaton綜合徵而與治療相關的死亡。

Trastuzumab搭配pembrolizumab治療出現trastuzumab抗藥性的晚期HER2陽性乳癌，在PD-L1陽性患者中確實顯示出一定的安全性，並且顯示出治療活性和持久的臨床益處。

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