2019-09-29, 週日 14:43
分類：免疫治療
作者陳駿逸
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免疫治療不只是晚期三陰性乳癌患者新曙光早期三陰性乳癌也初試啼聲

三陰性乳癌占乳癌病患10%到20%，這群病患容易有抗藥性，又缺乏相應的標靶或抗荷爾蒙藥物，預後比較不好。自2010年免疫療法用於黑色素細胞癌治療後，醫界積極將免疫治療運用在其他癌症，例如肺癌、淋巴癌、大腸癌、腎臟癌等，乳癌也不例外。

過去數十年來，許多專家認為，免疫治療對乳癌一籌莫展，乳癌也對過去的免疫治療，如介白素、干擾素，甚至骨髓移植等均無反應，但這樣的既定觀念可望被翻轉。

導致T淋巴細胞不能攻擊癌細胞的原因，是由T淋巴細胞表面叫PD-1的蛋白質，與癌細胞表面稱為PD-L1的蛋白質結合所抑制。導致T淋巴細胞免疫殺癌作用被關閉。而PD-1和PD-L1是一對的，兩者結合，就會抑制T淋巴細胞對癌細胞作出攻擊。反之，只要把兩者其中一個箝制住，不讓PD-1和PD-L1結合，免疫系統就可繼續發揮作用，控制癌細胞。

近年推出的一些免疫檢查點抑制劑，這類免疫治療藥物也應用這個原理。如果藥物目標是拑制PD-1蛋白質，稱為PD-1抑制劑，如果藥物目標是拑制PD-L1蛋白質，則稱為PD-L1抑制劑。

美國食品及藥物管理局（FDA）2019年3月18日送給全世界婦女一個大禮，正式核准「PD-L1抑制劑atezolumab」合併化學治療，針對PD-L1陽性不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳癌，可以作為第一線治療。會比傳統化療，降低死亡風險近3成，延長約7個月壽命，讓局部晚期或轉移性三陰性乳癌或者整體存活時間可以超過2年，這是歷史上重大的進步。

好事一直不斷發生。2019年的ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)大會上公佈了KEYNOTE-522研究，這是第3期臨床試驗。該研究在探討早期三陰性乳癌患者，如果手術前輔助化療上(太平洋紫杉醇+卡鉑 4個療程後續貫許是小紅莓+cyclophosphamide 4個療程)同時搭配使用PD-1抑制劑 pembrolizumab，而後手術，並於術後給予 PD-1抑制劑 pembrolizumab 共9個療程；對比於目前早期三陰性乳癌手術前輔助化療上(太平洋紫杉醇+卡鉑 4個療程後續貫許是小紅莓+cyclophosphamide 4個療程)，而後手術。

目前早期三陰性乳癌手術前輔助化療的方案包括紫杉醇類與小紅莓類化療，病理完全緩解率（pCR）率大約為40%，如果加上鉑類化療，pCR率能夠增加到50%~55%。而實證分析早已經顯示早期三陰性乳癌使用手術前輔助化療能夠延長患者生存。而2019年的ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)大會已經證實，通過手術前輔助化療與免疫治療，對比於目前早期三陰性乳癌手術前輔助化療，能夠獲得更好的病理完全緩解率（pCR），讓三陰性乳癌患者有更好的臨床獲益。KEYNOTE-522研究結果顯示，兩組患者的pCR率分別為64.8%和51.2%，兩組相差異13.6%，且是有意義的差異。根據PD-L1的狀態進行亞組分析，在PD-L1陽性早期三陰性乳癌組，免疫化學治療組與單獨化療之對照組的pCR率分別為68.9%和54.9%，而在PD-L1陰性早期三陰性乳癌組，兩組pCR率分別為45.3%和30.3%。

過去研究證實PD-1抑制劑 pembrolizumab在轉移性三陰性乳癌的第一線治療中，已經顯示出具有良好的抗腫瘤活性和可控制的安全性，化療加上PD-1抑制劑 pembrolizumab能夠提升抗腫瘤的療效。

KEYNOTE-522研究收錄了新診斷三陰性乳癌患者，這些三陰性乳癌患者T1c N+或T2-4 Nx，且有腫瘤組織可以進行PD-L1檢測。收錄的患者按照2:1隨機分配成免疫化學治療組與單獨化療之對照組。免疫化學治療組患者選擇太平洋紫杉醇+卡鉑 4個療程後續貫許是小紅莓+cyclophosphamide 4個療程，同時全程搭配PD-1抑制劑 pembrolizumab治療，術後予以PD-1抑制劑 pembrolizumab輔助治療 9個療程，而單獨化療之對照組則太平洋紫杉醇+卡鉑 4個療程後續貫許是小紅莓+cyclophosphamide 4個療程，術後也僅選擇安慰劑進行輔助治療。主要研究終點是病理完全緩解率（pCR）和無事件存活期(EFS)。

結果顯示，兩組患者的無事件生存分析顯示，免疫化學治療組與單獨化療之對照組的18個月EFS率分別為91.3%和85.3%。而在術前輔助治療期間治療相關不良安全事件顯示，免疫化學治療組與單獨化療之對照組的患者3~5級不良安全事件發生率分別為76.8%和72.2%。術後輔助治療階段，免疫化學治療組與單獨化療之對照組的患者3~5級不良安全事件發生率分別為5.7%和1.9%。

根據KEYNOTE-522研究結果，KEYNOTE-522研究是第一項前瞻性、隨機安慰劑對照試驗，分析PD-1抑制劑 pembrolizumab搭配化學藥物治療用於早期三陰性乳癌使用手術前輔助治療的研究，含鉑類化療聯合PD-1抑制劑 pembrolizumab確實顯著地較化療顯著提高病理完全緩解率（pCR）。

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