攜帶有可以治療的驅動基因變異的晚期肺癌，例如EGFR突變，ALK和ROS1重排，以及BRAF V600E點突變，目前知道其對相應的標靶治療有效，然而所有患者都難逃標靶治療抗藥性的宿命。

而其他非標靶的系統治療，如免疫治療和化療，在肺癌患者的治療中有其重要角色。免疫治療用於特定的肺癌患者，目前已經知道是可以顯著延長整體存活時間，成為部分晚期非小細胞肺癌的標準治療。

至於攜帶有可以治療的驅動基因變異的晚期肺癌者，免疫治療何時可以上場，目前還是臨床上的重要課題。標靶治療在EGFR突變或ALK/ROS1重排或BRAF V600E突變的晚期非小細胞肺癌患者的第一線治療上，腫瘤反應率不錯，因此成為這群患者的第一線標準治療方案。反觀，如果接受抗PD-1/L1免疫治療的療效就只有一般班，似乎也沒有觀察到對病患有顯著的獲益。

MET基因位於人類7號染色體長臂（7q21-31），長度約125kb，同時含有21個外顯子。c-MET是MET基因編碼產生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬於酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族。HGF與c-MET的Sema域結合使c-MET發生二聚、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、 Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發揮其促進細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發育和腫瘤進展中發揮關鍵作用。c-MET通路正常表達時促進組織的分化與修復，當調節異常時則促進腫瘤細胞的增殖與轉移。c-MET通路異常激活主要包括MET外顯子14的跳躍突變、MET擴增和MET過表達3種類型。

MET外顯子14的跳躍性突變

MET外顯子14的跳躍突變的編碼部分的跨細胞膜域上，包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結合位點。當發生MET外顯子14發生跳躍突變時，Y1003和c-Cbl的結合位點缺失，從而導致受體泛素化降低，MET蛋白質降解，使MET持續被激活。MET外顯子14的跳躍性突變發生在非鱗狀細胞肺癌患者，大約有3%的，相當於ALK基因重排的發生率；而在肉瘤樣肺癌中發生率更高，22%的肉瘤樣癌患者中也會出現。在發生MET外顯子14的跳躍性突變的非鱗狀細胞肺癌患者中，68%屬於肺腺癌類型。

MET是一個高親和力的原癌基因受體酪氨酸激酶，一旦c-MET通路異常激活活化，可以導致致癌基因通路活化，促進細胞增殖、生長和轉移。MET基因的選擇性體細胞突變，如MET外顯子14的跳躍性突變，可以降低MET蛋白的降解，進而啟動下游的絲裂原活化的蛋白激酶通路。

近年來，隨著雜交捕獲模式的次世代基因檢測平臺的使用用，MET外顯子14的跳躍性突變的檢測率更為普及。MET外顯子14的跳躍性突變的肺癌患者，接受crizotinib治療有效率為39%，中位療效持續時間為9.1個月。

目前，對於MET外顯子14的跳躍性突變的晚期非小細胞肺癌，最佳的治療模式仍然待定，其對免疫治療的療效也尚未明確。

2018年的研究指出，儘管有很大一部分MET外顯子14的跳躍性突變的肺癌其PD-L1表達陽性，但患者接受抗PD-1/L1的免疫治療的療效卻是有限。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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