在非小細胞肺癌的治療中，與標準化療相比，Nivolumab合併Ipilimumab的免疫合併療法，CheckMate-227的研究結果明白指出，晚期非小細胞肺癌如果在腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden, TMB）高表達患者（>10個突變/兆堿基，mut/mb）的第一線治療，使用Nivolumab合併Ipilimumab的免疫合併療法確實可以顯著延長晚期非小細胞肺癌的無疾病惡化存活時間(PFS)。該項研究結果且同步於2018年4月發表於《新英格蘭醫學雜誌》上。

眾所注目之CheckMate-227的研究結果顯示，對於TMB高且是初治的晚期非小細胞肺癌患者，Nivolumab合併Ipilimumab的免疫合併療法與單獨化療或PD-1免疫標靶藥物之比較，免疫合併療法確實有更多的助益，且具有持續反應較長的時間，而且可以避免晚期非小細胞肺癌患者第一線就需要使用化療的優點。

該項研究同時也證實了腫瘤突變負荷量是一個免疫合併治療之重要且可靠的生物標記物，初治的晚期非小細胞肺癌患者需要考量之檢測。

CheckMate-227是一個大規模的開放性、隨機性的第3期試驗，研究目的在比較含鉑類的雙化療藥物之治療模式與Nivolumab單用或是Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法，或是Nivolumab合併含鉑類的雙化療之治療，對於尚未接受治療的第4期或復發性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。

該研究室針對既往沒有接受過化療、體能狀態ECOG評分為0～1、確認沒有已知的EGFR/ALK基因突變，且經過組織學證實為第4期或復發的非小細胞肺癌患者，共有1739位患者分成2組，分別是PD-L1 ≥1%或PD-L1 <1%。

腫瘤PD-L1表達≥1%的患者按1:1:1比例，隨機分配至Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法、Nivolumab單用或含鉑類的雙化療藥物之治療；腫瘤PD-L1表達<1%的患者按1:1:1比例隨機分配至Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法或Nivolumab合併含鉑類的雙化療以及含鉑類的雙化療藥物之治療。

治療方案為：Nivolumab(3 mg/kg 每2周)/Ipilimumab(1 mg/kg 每6周)免疫合併療；Nivolumab單用(每2周 240 mg )；或Nivolumab(每3周360 mg )合併含鉑類的雙化療。

患者接受2年的治療直至疾病惡化或是出現不可耐受的副作用。

腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden, TMB）之測定係採用Foundation公司的FoundationOne CDx™試劑盒檢測腫瘤組織的TMB。

共同的主要研究目標為PD-L1-選擇的癌症患者接受Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法與含鉑類的雙化療藥物之治療的整體存活時間(OS)，以及由獨立中心所評估的TMB超過10 mut/Mb的患者，接受Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法與含鉑類的雙化療藥物之治療的無疾病惡化存活時間(PFS)。

在CheckMate-227研究中，TMB可以評估的患者中，大約有45%為TMB高表達（定義為超過10 mut/mb）。而299名TMB高表達的患者中，共有139位患者接受Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法，160人接受含鉑類的雙化療藥物之治療。

經過至少11.5個月的追蹤期間，接受免疫合併療法的患者相較於接受傳統含鉑類的雙化療治療的患者而言，免疫合併療法會讓疾病惡化的可能性降低了42%。該結果在包括了PD-L1和組織學在內的不同次族群間均呈現一致性結果。

而且第一年的PFS比例，免疫合併療法與含鉑類雙化療分別是43%、13%，相差將近3倍；腫瘤出現反應的持續時間也是如此，分免疫合併療法與含鉑類雙化療別是68% 與 25%。另外，在TMB 超過或等於10 mut/Mb的患者中，免疫合併療法與含鉑類雙化療相比，總體腫瘤反應率分別為45.3%與26.9%，免疫合併療法的中位療效持續時間尚未達到可以分析階段，含鉑類雙化療則只有5.4個月。

與以往的經驗類似，Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法的治療耐受性和安全性尚可。但是在臨床實務上，我們發現在Nivolumab搭配ipilimumab確實會比單獨Nivolumab更增加了免疫相關不良反應的發生率，這一點我們需要留意。

研究同時報告了初步的整體存活時間(OS)結果，接受免疫合併療法的患者相較於接受傳統含鉑類的雙化療治療的患者而言，免疫合併療法會讓疾病死亡風險降低了21%。

從結果來看，CheckMate-227研究取得了正向的結果，但研究也存在一定的局限性，我們需要思考如何將這一研究結果轉化到臨床應用。首先，CheckMate-227採用TMB作為免疫合併治療之重要且可靠的生物標記物，但TMB結果的獲得目前仰賴對患者腫瘤檢體組織進行廣泛性基因測序FoundationOne CDx™，才能知道其TMB量。目前在台灣許多醫療機構根本無法進行廣泛性基因測序，因此臨床治療上有高度困難篩選出這部分TMB高的患者。因此，這一研究的結果可能只適用於有機會對患者提供正確且經過公認確效序的癌症廣泛性FoundationOne CDx™之基因測序平台。

結論是CheckMate- 227研究結果證實了雙重免疫檢查點阻斷劑治療，也就是Nivolumab /Ipilimumab免疫合併療法確實優於傳統之含鉑類的雙化療治療，以及採用Foundation公司的FoundationOne CDx™試劑盒檢測腫瘤組織的TMB，可以作為免疫合併療法用於非小細胞肺癌患者的第一線治療之有效預測療效生物標記物。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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