新穎PD-1免疫療法pembrolizumab (keytruda 吉舒達帕博利珠單抗)在先前的KEYNOTE-021臨床試驗中，顯示出新穎免疫療法搭配傳統化療比單獨使用pembrolizumab或化療更能夠幫助病患。

相較於pemtrexed/卡鉑的傳統化療方案，pembrolizumab搭配傳統pemtrexed/卡鉑化療，更能夠顯著改善晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的腫瘤客觀緩解率(ORR)和無疾病惡化存活時間(PFS)。於2018年4月發表於新英格蘭醫學雜誌上的KEYNOTE-189臨床試驗，其目的在於對比pembrolizumab搭配傳統pemtrexed/卡鉑化療與安慰劑+pemtrexed/卡鉑的傳統化療作為轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的第一線治療成績。

KEYNOTE-189臨床試驗收錄了先前未經過治療的第4期非鱗狀非小細胞肺癌，無EGFR或ALK基因突變、體能狀況良好ECOG評分0-1。將患者按2:1比例，隨機分配至pembrolizumab 200 mg(免疫化療組)或單獨化療組，兩組使用之傳統化療pemtrexed (500 mg / m2)/卡鉑或順鉑，隨後這兩組繼續接受pembrolizumab/pemtrexed或傳統化療pemtrexed的維持治療。

隨機分層因子為PD-L1腫瘤比例評分（TPS；<1％與≥1％），鉑類藥物和吸煙狀態。主要研究目標是無疾病惡化存活時間(PFS) 和整體存活時間(OS)。

KEYNOTE-189臨床試驗結果如下:

共計有616例患者參與試驗。 免疫化療組有410例；單獨化療組為206例。免疫化療組有76.5％的治療患者和單獨化療組中66.8％的患者接受了超過5個療程以上的pemtrexed/卡鉑化療。88.1％的患者具有煙者史，72.2％患者有使用卡鉑，63.0％的患者期TPS≥1％。截至2017年11月8日，中位追蹤時間達到10.5個月時，免疫化療組和單獨化療組分別有33.8％和17.8％病患仍然在進行治療。

與單獨化療組相比，免疫化療組OS和PFS得到顯著改善，整體存活時間(OS)的HR為 0.49，也就是新穎免疫療法搭配傳統化療可以較單獨化療減少了51%的死亡風險，無疾病惡化存活時間(PFS)的HR 為0.52，也就是新穎免疫療法搭配傳統化療可以較單獨化療減少了48%的疾病惡化風險。

此外，免疫化療組患者尚未達到中位OS可以分析階段，單獨化療組的整體存活時間(OS)為11.3個月。免疫化療組和單獨化療組的中位PFS分別為8.8個月vs 4.9個月。

若以所有PD-L1 TPS表達程度不同來看PD-L1對整體存活時間(OS)的影響，

PD-L1 TPS<1％的亞組，與單獨化療組相比，免疫化療組OS得到顯著改善，整體存活時間的HR為0.59，

PD-L1 TPS 介於1-49％亞組，與單獨化療組相比，免疫化療組OS得到顯著改善，整體存活時間的HR為0.55，

PD-L1 TPS ≥50％亞組，與單獨化療組相比，免疫化療組OS得到顯著改善，整體存活時間的HR為0..42，也就是免疫指標PD-L1表達程度最高的族群倘若使用新穎免疫療法搭配傳統化療可以較單獨化療減少最大程度的死亡風險，也就是最適合新穎免疫療法搭配傳統化療的族群。

至於腫瘤緩解率(ORR)部分:

免疫化療組與單獨化療組的ORR相比，分別為47.6％和18.9％，充分顯示出新穎免疫療法搭配傳統化療可以較單獨化療有更好的腫瘤緩解率。

副作用部分:

免疫化療組共有67.2％的患者發生較為嚴重的副作用，單獨化療組則有65.8％的患者發生較為嚴重的副作用。兩組因為嚴重的副作用導致的任何治療終止發生率，免疫化療組與單獨化療組分別為27.7％與14.9％

新穎免疫療法搭配傳統化療可以較單獨化療的傳統治癌模式，在未出現EGFR或ALK突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌，第一線治療上表現出更優質的療效，有更好的OS，PFS和ORR，並且具有相當程度的安全性。KEYNOTE-189臨床試驗結果可能顛覆了目前對於晚期非小細胞肺癌的臨床實務邏輯，新穎免疫療法搭配傳統化療確定為晚期非小細胞肺癌新的標準第一線治療模式，無論PD-L1表達如何，所有患者的總體反應率（ORR），無疾病惡化存活時間(PFS)和整體存活時間(OS)都有顯著地增加；同時新的免疫化療模式可望再將死亡風險減半，這對於無EGFR或ALK基因突變的晚期非鱗非小細胞肺癌患者，更可以說是前所未有的治療成績。其中PD-L1>50%高表達組患者死亡率更降低了58%，更明確地替這群患者指出新的治療方向，也就是免疫指標PD-L1表達程度最高的族群倘若使用新穎免疫療法搭配傳統化療可以較單獨化療減少最大程度的死亡風險，也就是最適合新穎免疫療法搭配傳統化療的族群。

KEYNOTE-189臨床試驗上有美中不足的地方，精確地說是讓人覺得可惜的，就是未進一步評估免疫指標PD-L1表達程度高的族群，使用單獨免疫療法pembrolizumab和免疫加化療的療效，孰者尤佳。對於免疫指標PD-L1高表達者，是否應該如KEYNOTE-024臨床試驗所提之單獨免疫藥物做為第一線治療即可，還是KEYNOTE-189臨床試驗所示之免疫加化療，因為化療搭配免疫隨之即來的就是高比例患者得嚴重副作用，除非能夠有效證明免疫加化療較單獨免疫藥物做為第一線治療，有明顯的利大於弊之情形，這也埋下了對於這項議題繼續討論的空間。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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