目前對於復發或轉移性鼻咽癌的標準治療方案，還是以含鉑類為基礎的化療藥物，但當第一線治療失敗後，這群對鉑類有抗藥性的復發轉移性鼻咽癌患者，目前仍然沒有標準的治療方案。

2017年KEYNOTE-028（Ib期）的結果發表，Pembrolizumab首度發現其了對復發/轉移性鼻咽癌有不錯的安全性和抗腫瘤活性。而Nivolumab雖然後發，於2018年在Journal of Clinical Oncology 上發表了一項第2期的臨床試驗報告。

鼻咽癌廣泛流行與亞洲和北非部分地區，其病因與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）有相關性，95％的晚期鼻咽癌患者是典型的“發炎性癌症”，通常表達出腫瘤周遭有緻密的淋巴細胞浸潤和PD-L1的高表達。

三分之一原發性鼻咽癌會出現主要MHC-1（組織相容性複合體）基因異常，最常見的是人類白血球抗原HLA-A和HLA-B基因突變失去活性和基因重排，進而引起HLA-A和HLA-B蛋白缺失。

NCI-9742的研究，患者收錄的標準是經由組織學或細胞學證實的局部/遠處復發鼻咽癌，所有患者都必須先前已經接受過至少一次以鉑類為基礎的化療去治療期復發性疾病，並且有器官功能無缺陷。影像學評估則是前6個月每8周進行檢查一次，爾後改採每12個禮拜進行影像學評估。

符合收錄條件的患者則是每2周靜脈注射Nivolumab，劑量為3 mg/kg，每4周為一個療程，治療直疾病惡化為止。

而當中有關生物標記的研究，則是對於重新獲得的腫瘤檢體進行PD-L1蛋白表達（免疫組織化學22C3）和HLA-B蛋白質表達分析。

當中對癌細胞和免疫細胞進行PD-L1的表達評估，<1％的PD-L1表達則定義為陰性，≥1％的表達則定義為陽性。

該項研究主要研究目標為腫瘤客觀緩解率（ORR）。次要研究目標為總體生存期（OS）、無疾病惡化生存期（PFS）、緩解持續時間和副作用。

研究結果如下:

總共有45名患者收錄，其中1名患者不符合標準。83%患者是亞洲人。分析44名患者中，有1名患者其腫瘤完全緩解且持續時間超過12個月（CR:2.3%），8例患者其腫瘤達到部分緩解（PR:18.2%），中位腫瘤緩解時間為9.3個月。15例患者病情穩定（SD:34.1%），其中3例病情穩定超過12個月，18例患者疾病呈現惡化(PD:40.9%)。

總體反應率（RR）為20.5%，疾病控制率為54.5%。

而KEYNOTE-028 1b期之Pembrolizumab的研究結果也極為類似， 共收錄27例患者，結果顯示Pembrolizumab治療難治性鼻咽癌總體反應率（RR）為26%，而52%的病例取得疾病穩定(SD)。

中位總體生存期（OS）為17.1個月，1年OS率為59％。

中位無疾病惡化生存期（PFS）為2.8個月，1年PFS率為19.3％。

治療順從性尚屬良好，nivolumab治療週期的中位數為3個療程（範圍為1-19療程）。

停藥主要原因是疾病惡化（佔69.2％），少數患者（約10.3％）因發生副作用無法耐受而停藥。

在可評估副作用的45名患者中，10名（佔22.2％）發生了可能與nivolumab有關的嚴重等級副作用，包括大腸炎、腹瀉、疲憊、肝功能異常、中性白血球減少症，低鈉血症和淋巴球減少症。

生物標記部分的結果:

在總體生存期（OS）、無疾病惡化生存期（PFS）方面，PD-L1表達陰性與PD-L1陽性的腫瘤之間，並沒有統計學差異的情形。

就腫瘤反應率而言，18位PD-L1陽性患者中，有6例（33％）對nivolumab有效果、而23位PD-L1陰性患者中只有3例（13％）有效，但並未達到統計學意義上的差異。但於描述性分析發現，PD-L1陽性患者的反應率是真的有高於PD-L1陰性患者。

HLA-A和/或HLA-B缺失患者的PFS（1年PFS=30.9%）顯著優於HLA-A和HLA-B均有表達的患者（1年PFS=5.6%）。總體生存期（OS）分析發現也有類似的趨勢，HLA-A和/或HLA-B缺失的患者1年OS為75.7%，HLA-A和HLA-B均表達患者之1年OS為33.8%，但OS的差異卻仍然沒有達到統計學顯著的差異。

而HLA表達情況與腫瘤反應率之間並無相關性。分別是HLA-A和HLA-B均表達者其腫瘤反應率為22.22％，HLA-A和/或HLA-B缺失之腫瘤反應率為19.23％。

該項研究確認了Nivolumab於治療復發或轉移性鼻咽癌，確實具有一定的抗腫瘤活性，且患者1年的總體存活率也有明顯改善。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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