大多數的癌症治療都很乾脆，治療有效，腫瘤體積就逐步縮小，或者至少是保持穩定。如果治療是無效的，腫瘤就會不斷增大。

但是，新穎的癌症免疫治療卻不盡如此的表現。

隨著癌症免疫治療之CTLA-4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體的陸續問世，越來越多的醫師發現，偶爾會遇到一些與過去傳統癌症治療經驗反常的病例，就是使用這些免疫治療檢查點抑制劑的時候，病人的腫瘤一開始反而是增大的，甚至增大了好長一段的時間，如果讓病人繼續使用，後來腫瘤又會縮小了，甚至有極少數的幸運兒還獲得了完全緩解——這種腫瘤在癌症免疫治療方案連續治療的過程中，腫瘤先增大後縮小的現象，稱作「假性惡化」（pseudoprogression）。但常常在腫瘤未縮小前，引起醫病之間天人交戰，到底是治療無效?還是假性惡化?

先舉一個極端的案例，2016年2月，一個72歲的女性被診斷為晚期非小細胞肺癌，常見的肺癌標靶基因均為陰性。因此第一線治療方案為化療卡鉑/pemetrexed，病情惡化以後第二線給予了癌症免疫治療之PD-1抗體nivolumab治療。

治療前的PET-CT發現病人有腎上腺和雙肺的癌症轉移。使用nivolumab藥治療6次後，追蹤PET-CT，雙肺和腎上腺的癌症病灶呈現明顯好轉，病人的體能與不是症狀也明顯好轉了；但是PET-CT卻又發現多處的骨轉移、胃轉移以及腹腔淋巴結的轉移。

按照過去癌症治療的療效評估標準，一旦出現新的病灶，那麼疾病就惡化了，而且這個病人的消化道、腹腔淋巴結和骨頭，是全身多處都出現了新病灶，按過去常理推斷是治療無效。但是，畢竟用藥前原有的癌症病灶好轉了，病人自我症狀也改善了。她的主治醫生認真追查，給她安排了胃鏡、大腸鏡以及淋巴結穿刺活檢，結果證實後來PET-CT影像顯示胃腸道的高代謝部位，其實只是腸子發炎，而穿刺活檢的腹腔2個淋巴結均出現大量淋巴細胞的浸潤，沒有看到癌細胞。當下醫師就能判斷，這個病人是假性惡化，繼續按原定計畫用藥，此後病人的情況也不斷改善，療效也一直維持著。

話說人體的免疫系統是相當複雜，目前醫學界對免疫系統對抗癌症的細節部分，目前還所知甚少。因此，在臨床工作中，有機會遇到所謂的“假性惡化”。然而，不是所有病人都能夠有機會做個追根究柢的檢查來排除假性惡化。

假如一個病患在使用癌症免疫治療的過程中，在影像學上先出現了腫塊的增大，這時候應該怎麼辦？要如何“未卜先知”，鑑別這位病友這一次的腫瘤增大，是真的此波治療無效了，需要趕緊換藥；還是有可能是“假性惡化”，在耐心等一等，繼續原來的治療呢？況且人命關天，癌症免疫治療所費不貲，萬一判斷錯誤，可損失慘重。

所以這般事情可謂是茲事體大，不得不提供目前最新的兩個鑒別癌症免疫治療後，病情到底是真性惡化，還是假性惡化的2個好辦法。

（1）動態監測血液的ctDNA：鑒別真假性惡化，目前研究報告是準確度90%

癌症患者血液中可以檢測到來自於癌細胞的DNA（也就是所謂的”循環腫瘤DNA” ctDNA）。

ctDNA的來源，主要是壞死的癌細胞裂解後散落於血液裡、或是活的癌細胞主動分泌DNA到血液裡、或是血液中存在著活的癌細胞（也就是所謂的循環腫瘤細胞CTC）。

JAMA oncology雜誌2018年Jenny H. Lee等人發表一篇重要的研究論文，表明了透過動態監測ctDNA的含量，有助於鑒別癌症免疫治療後的真性惡化，還是假性惡化，且準確度達90%。當然該研究結論，還需要有更大樣本來進一步證實。

該項研究，分析了125位接受PD-1免疫檢查點抑制劑治療晚期惡性黑色素瘤的患者，其中29位患者在追蹤期間內已經出現了疾病惡化。這29名患者，有9人是假性惡化，也就是繼續治療後出現腫瘤縮小，達到客觀緩解；另外20人，則是腫瘤不斷進展，屬於真性惡化。

研究者對這29名患者在治療前、治療開始3個月周內採集的數次的周邊血液，都進行了ctDNA測量。研究者把結果分成兩類：“ctDNA緩解群”和“ctDNA惡化群”。所謂“ctDNA緩解群”，即一開始就檢測到ctDNA，隨著PD-1抗體治療後，ctDNA的濃度下降了10倍以上。反之，其他病患都被歸類為“ctDNA惡化群”，隨著PD-1抗體治療後，ctDNA的濃度反而上升或是雖有下降、但下降幅度不足10倍。

研究者發現，9名假性惡化的病患，都屬於“ctDNA緩解群”之一。20名出現真性惡化的病患，18名患者屬於“ctDNA惡化群”，2名患者屬於“ctDNA緩解群”。

那9名出現假性惡化的病患，經過一段時間的治療後，有3名患者最終病況還是出現了真性惡化；而這3名病友中，有2名病友雖然屬於“ctDNA緩解群”，但是ctDNA一直都是可以測到的，從來沒有血液中測不到ctDNA的情形，也就分子學完全緩解的情形。2名真性惡化病患卻屬於“ctDNA緩解群”的特殊案例，情況分別是其中1名病患接受PD-1抗體治療6周後，血液中ctDNA就測不到了，因此被歸類為“ctDNA緩解群”，這位病患其實原發灶的確是縮小的，只不過同時又在新的部位冒出了轉移灶，因此被判定為真性惡化。另外一位病患接受的是PD-1合併CTLA-4抗體治療，雖然治療後ctDNA的濃度，曾經一度下降了10倍，因此也被算作是“ctDNA緩解群”型，但影像學上腫瘤範圍是不斷進展，接受治療12周後，就改變治療為標靶治療了。

因此，用“ctDNA惡化”來鑑別出是真性惡化的病患，靈敏度是90%，特異性為100%，準確度超90%。

（2） 動態監測血液IL-8：輔助判斷假性惡化

腫瘤組織中的癌細胞以及癌細胞周圍的免疫細胞，會釋放細胞激素。有些細胞激素是可以抗癌的，但有的細胞激素反而是促進癌的。

PD-1抑制劑作用於人體後，如果發揮了療效，那麼抗癌的細胞激素會增多，而促癌的細胞激素會減少。因此，通過在血液中檢測相關一系列的重要細胞激素的濃度變化，可以協助預測療效、鑒別真假性惡化。

2017年Ann Oncol.雜誌刊載了西班牙的Ignacio Melero教授團隊的研究，他們發現，透過對比使用PD-1抗體前和使用PD-1抗體2-4周後的血液中介白素8（IL-8）的濃度變化，可以更早地預測PD-1抗體是否發揮療效，同時可以協助鑒別真、假性惡化.。

研究小組動態檢測了64位接受PD-1抗體治療的晚期癌症患者血液中的IL-8濃度變化。研究者發現，有3位患者（分別是2位肺癌、1位膀胱癌）在接受PD-1抗體治療後，出現了明顯的腫瘤增大，且腫瘤增大的幅度都超過了25%；按照傳統癌症治療的療效評估標準，這3位病友均可判定為疾病惡化。

然而，如果就血液IL-8濃度而言，相較於治療之前，這3位患者的血液IL-8濃度是明顯下降。此外，這3位患者的一般情況還不錯，在徵得患者及其家屬同意後，安排這3位病患繼續接受PD-1抗體治療。這3位病友後來均出現了腫瘤縮小，並且達到了客觀緩解，也就是典型的“假性惡化”。

更有趣的是，其中1名病患在繼續接受PD-1治療，一段較長的時間後，血液中IL-8濃度開始逐漸升高，其後安排了影像學檢查：果然，腫瘤體積反彈性增大；連續兩次複查，腫瘤大小則不斷變大，此時被醫師判認定是真性惡化，趕緊更換治療方向。

Ann Oncol.雜誌所發表的這項小規模研究結果，臨床醫師可以藉著動態監測血液中IL-8濃度的變化，可以協助判斷PD-1治療是否真的有效。

癌症免疫治療，如PD-1抗體使用過程中出現腫瘤增大，到底病況是屬於真性惡化還是假性惡化，目前真的缺乏統一、可行的、準確的鑒別手段。目前，的共識是，使用癌症免疫治療過程中，如果患者出現了影像學上的疾病惡化證據，但是患者情況尚可，疾病惡化幅度不大，且患者當下確實缺乏其他更加有效的治療方案，那麼可以在充分告知病患且同意的前提下，繼續使用癌症免疫治療2-3個療程後，再進行相關影像學等臨床評估。

然而今後的免疫治療療程進行中，應該經常性的根據患者的一般情況、影像學檢查標線、腫瘤指數的變化，以及血液細胞因數、血液IL-8濃度與ctDNA的變化，來綜合判斷免疫治療是否有效?真性惡化還是假性惡化?。當然，如果對增大的惡化病灶進行穿刺化驗，則可以提供更加有力的證據。

更多癌症免疫治療資訊

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議，懇請不吝指教。

想要閱覽作者撰寫的更多癌症資訊，歡迎前往台中市全方位癌症關懷協會官網http://www.cancerinfotw.org/，並懇請各位能夠加入協會官方facebook粉絲團，將愛心關懷與知識的力量傳遞出去。加入粉絲團可以定期閱讀到官網精選文章、醫學教育影片，並且每個月都可以接到協會的電子報專題報導，讓癌症新知「不遺漏」