60歲女性患者，長期咳嗽，後診斷為EGFR突變型（L858R）肺腺癌伴隨有骨轉移。給予肺癌第1代標靶藥物eroltinib(得舒緩) 每天150mg，初期效果良好，但治療5個月後出現疾病惡化，並且又出現了腦轉移的病灶。遂進行細針穿刺切片變大的肺部腫瘤病灶，建議將切片腫瘤組織檢體進行精準醫學檢查，於次世代廣泛基因分析測序中（NGS）證實為EGFR L858R，但並沒有檢測到T790M或任何其他已知的抗藥性基因。於是給予以全腦放射線治療與化療卡鉑/pemtrexed(艾寧達)，bevacizumab(癌思停)和eroltinib(得舒緩)六個療程。

至料後持續追蹤發發現患者的病情還是進一步惡化，然而由於她的T790M“陰性”，不能接受肺癌第3代標靶藥物osimertinib，於是改予以免疫治療藥物nivolumab(保疾伏)。但再給予以nivolumab四星期後，患者的咳嗽症狀加重，出現咯血和步態失調，檢查顯示疾病顯著惡化，證實nivolumab治療無效。

於是建議患者進行液態切片，也就是抽血抽取血漿用於精準醫學檢查另醫檢查，檢測無細胞的循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）抗藥性基因分析。ctDNA的NGS檢查證實EGFR L858R的突變等位元基因分數（MAF）為13％， T790M亞群的MAF為1.5％。基於T790M陽性的ctDNA檢查結果，患者開始口服肺癌第3代標靶且是T790M突變者藥物osimertinib，服用後且臨床症狀快速改善。一個月後，檢查證實肺部腫瘤顯著縮小，且腦轉移病灶穩定。有趣的是服用osimertinib 1周後，對於肺部主要病灶再次細針穿刺切片，次世代廣泛基因分析測序中（NGS）證實確實存在有T790M突變，與血漿ctDNA抗藥性基因分析結果一致。且於口服osimertinib四個月後再次血漿ctDNA抗藥性基因分析結果顯示，EGFR L858R（MAF從13％下降止0.5％）的比例明顯下降；而T790M則無法檢測到。

T790M是肺癌第1代標靶藥物eroltinib(得舒緩)產生抗藥性的一個主要機機，目前第3代標靶藥物osimertinib，美用FDA已經正式核准其用於治療T790M陽性EGFR突變的肺癌，目前台灣也已經上市。

目前研究顯示，血漿或腫瘤組織中精準醫學檢查檢測到T790M突變患者，給予osimertinib的治療反應率極為相似。但是較大型的，前瞻性研究來評估基於血漿檢測的結果，使用osimertinib和其他第三代EGFR標靶藥物治療療效，目前正在進行中。



這位女性患者的經驗，可以值得借鏡。單一個肺部病灶穿刺切片的次世代廣泛基因測序分析可能因為腫瘤的異質性而存在著一定程度的局限性，而血漿ctDNA抗藥性基因分析檢測可能或多或少可以彌補這些盲點。所以如果肺癌第1代標靶藥物治療後，肺部病灶穿刺切片即便使用腫瘤組織的次世代廣泛基因分析測序證實T790M屬於陰性，也並非表示其不會有機會從osimertinib治療中獲得幫助。事實上，已經有數個研究發現T790M結果在多個病情惡化後腫瘤組織檢體分析中存在差異，所以在肺癌非侵入性的血漿ctDNA抗藥性基因次世代基因分析方法不只方便，更可以頻繁的檢測T790M的突變情況，減少T790M錯誤判斷的可能性。

在今天這個女性肺癌患者的情況下，液態切片之血漿ctDNA抗藥性基因次世代基因分析不僅有助於確定T790M突變情況，使她有機會接受適合的藥物osimertinib治療；隨後的肺部病灶穿刺切片的次世代廣泛基因測序分析也再次證實確實存在T790M突變。重要的是，接受了osimertinib治療後她的臨床，影像學和分子反應，充分驗證了血漿ctDNA抗藥性基因次世代基因分析的檢測結果。

雖然第3代標靶藥物osimertinib等針對T790M的抑制劑相繼問世，確實是肺癌治療的一個重大進步，但每次接受新的治療前應該再次確認肺癌生物學特性，所以對於病情惡化後如何取得腫瘤細胞、如何使用精準醫學分析抗藥性基因仍然是臨床治療中相當大的挑戰，而血漿ctDNA抗藥性基因次世代基因分析在部分情況下確實可以與腫瘤組織次世代基因測序分析互相發揮互補的作用，但不要忘記了，縱使檢體來源有其決定分析結果的影響性，然而精準醫學分析的品質更是大大地影響分析結果。精準醫學分析方法都必須要有嚴謹的操作過程、分析模式與解讀，最重要是要合乎CLIA－以及CAP認證，才可以廣泛用於臨床，並且可作為檢測肺癌患者EGFR突變的一種有效手段。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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