( 六) HER2陰性高惡性轉移性乳癌 bevacizumab癌思停可行乎?

一項名為E2100的臨床試驗率先發難。

這是化療太平洋紫杉醇(Paclitaxel)加上癌思停用於轉移性乳癌初試啼聲的代表作。結果發現第一線使用太平洋紫杉醇化療加上癌思停可以讓疾病控制時間高達11.3個月，相較於第一線只使用化療太平洋紫杉醇而言，降低了52%疾病惡化的風險。如果分別於三陰性乳癌與荷爾蒙受體陽性乳癌族群來看，化療太平洋紫杉醇加上癌思停組與只使用化療太平洋紫杉醇組相比，其疾病控制時間於三陰性乳癌族群分別是10.6與5.3個月(約增加100%的疾病控制時間)；而荷爾蒙受體陽性乳癌族群分別是12.1與7.4個月(約增加64%的疾病控制時間)。

如果再從肝/肺臟轉移的族群分析，化療太平洋紫杉醇加上癌思停組與只使用化療太平洋紫杉醇組相比，其疾病控制時間分別是10.4與5.6個月(約增加86%的疾病控制時間); 如果再從無疾病間期少於2年的族群分析，化療太平洋紫杉醇加上癌思停組與只使用化療太平洋紫杉醇組，其疾病控制時間於三陰性乳癌族群分別是10.6與4.9個月(約增加116%的疾病控制時間)。化療太平洋紫杉醇加上癌思停組與只使用化療太平洋紫杉醇組相比，其腫瘤有效反應率分別是49%與22%(約增加123%的有效反應率)；如果從三陰性乳癌族群與荷爾蒙受體陽性乳癌族群去分析，化療加上癌思停確實可以增加有效反應率分別為95%與125%。然而比較為令人遺憾的是，無論如何分析，化療太平洋紫杉醇加上癌思停組比起只使用化療太平洋紫杉醇組之整體存活時間，都沒有差異。

接下來的AVADO臨床試驗，則是仿效E2100的臨床試驗，只是演男主角的角色，從太平洋紫杉醇換做歐洲紫杉醇。結果發現第一線使用化療歐洲紫杉醇(Docetaxel)加上癌思停已經可以讓疾病控制時間高達了10個月，相較於第一線只使用歐洲紫杉醇化療而言，可以降低33%疾病惡化的風險；加上癌思停可以使有效反應率從46%增加為64%。同樣的是，歐洲紫杉醇化療加上癌思停組比起只使用化療歐洲紫杉醇組的整體存活時間，還是沒有差異。其後類似的研究RIBBON-1，所得到的研究結果也相去不遠。

鑒於上述三項的研究結果，於是乎有一個多中心的研究，在探討臨床實務上第一線使用紫杉醇化療基礎上，再加上癌思停的結果如何?首先是紫杉醇化療加上癌思停的安全性部分，3度以上高血壓約4%、3度以上蛋白尿約1.7%、3度以上栓塞事件約3.2%、3度以上傷口癒合併發症約0.6%。紫杉醇化療加上癌思停之有效反應率為55%，其中18%達到腫瘤完全緩解，而疾病控制時間也高達了9.5個月。

對於轉移性乳癌病患使用化療的準則，無論是第一版、第二版，還是最新的第三版晚期乳癌(ABC)國際治療共識，都一再地指出續貫式使用單一藥物之化療是比較推薦的方式。然而對於病情進展快速，或者是有致命性的內臟器官轉移者，或者是需要迅速控制病情或症狀者，都建議合併兩種以上藥物的治療模式。所以對於高惡性轉移性乳癌目前國際的共識，再加上上述臨床試驗的分析，都可以看出單一化療藥物搭配癌思停的治療模式，應該是非常合適且有效的第一線個體化治療，如此真的足以改善原本單一化療的緩解，進而與單一化療相比，更可以延長疾病無惡化的存活時間，但卻沒有達到延長病患整體存活時間的長期目標。

(1) 歐美衛生主管機關的看法迥異

也正因為許多的研究都無法證明癌思停的加入，確實對於轉移性乳癌患者可以達到延長病患整體存活時間的長期目標；再加上癌思停的投入，確實也造成轉移性乳癌的醫療費用頓時高漲。所以全世界衛生主管機構對於癌思停是否應准許使用轉移性乳癌的做法，產生南轅北轍的情形。西元2011年美國與加拿大衛生主管機構撤銷了癌思停使用於轉移性乳癌的適應症許可，反觀歐盟與台灣至今仍然准許癌思停可以使用於轉移性乳癌的治療，只是截至2016年，全民健保仍然未核准給付癌思停於轉移性乳癌的治療。

縱使美國與加拿大衛生主管機構於西元2011年撤銷了癌思停使用於轉移性乳癌的適應症許可，然而美國兩大癌症治療共識的擬定者NCCN與ACS，仍然於轉移性乳癌治療指引的共識文件中，明白表列對於”特定的”轉移性乳癌族群，仍然建議應該搭配癌思停的治療。這是一個頗為玩味的場景，美國最高衛生行政主管機關明文取消了癌思停使用於轉移性乳癌的適應症許可，然而卻在臨床醫師奉為臨床醫療圭臬，以及私人醫療保險給付參考的NCCN與ASC轉移性乳癌治療指引，還是建議癌思停應該可以使用於轉移性乳癌，只是要限於特定的族群。

仔細想想，似乎美國與加拿大最高衛生行政主管機關對於癌思停是否應該准許使用於轉移性乳癌，可能的考量是基於醫療以外的因素，至於實情為何則不得而知。然而人命關天，歐盟與台灣從醫療端卻是從專業考量去審視癌思停於轉移性乳癌的角色。不管孰是孰非，有一個極為重要的課題，就是對於”特定的”轉移性乳癌族群，仍然建議應該搭配癌思停的治療，何種族群是NCCN與ACS治療共識中的”特定的”轉移性乳癌族群呢?

舉個例子，53歲女士，一發現就是左側乳癌同時出現肺部、肝臟的多處轉移與骨頭多處轉移，其乳癌組織型態為管腔B型，也就是HER2陰性，荷爾蒙受體陽性，這完全符合於我們前面屢屢提及的Her2陰性高惡性轉移性乳癌的特色。於是在第一線即給予化療太平洋紫杉醇加上癌思停，半年後骨頭與肺部病灶全部消失，肝臟轉移病灶也消失80%，之後改用截瘤達(capecitabine, Xeloda) 繼續加上癌思停做為維持治療，8個療程後評估，腫瘤全部消失。(圖示)

(2) 別讓好”人”離開

西班牙的乳癌治療專家們，臨床上也發現了Her2陰性高度惡性乳癌這群”特定的”轉移性乳癌族群，對於第一線化療加上癌思停，爾後繼續使用癌思停做為維持治療，直至病情惡化為止的治療模式，臨床獲益是最大的。所以這群西班牙的乳癌治療專家們於西元2015年的Current Oncology醫學期刊中特別撰述專文，明白建議高度惡性或是預後不佳的Her2陰性乳癌族群，應該於第一線治療中建議癌思停的加入，不應該受限於經濟因素的考量。該文中專家也認為如果轉移性乳癌第一線就不考慮使用癌思停，反而會喪失了癌思停對於乳癌的潛在益處，因為癌思停只適合使用於Her2陰性轉移性乳癌的第一線。而且專家們也認為Her2陰性轉移性乳癌病患需要第一線使用化療之時，就沒有任何臨床理由去限制癌思停只能使用於轉移性乳癌的特定族群。所以，可以看出Her2陰性高惡性轉移性乳癌臨床上確實有需要於第一線就使用化療，然而在此前提下，不該因為其他非醫療因素，如經濟考量，去放棄第一線使用癌思停，如此反而會因此喪失了癌思停對於Her2陰性高惡性轉移性乳癌的潛在臨床益處。

(3) 從哪裡跌倒就從哪裡站起來

誠如先前提到的，縱使美國與加拿大衛生主管機構於西元2011年撤銷了癌思停使用於轉移性乳癌的適應症許可，然而歐盟至今還是核准癌思停可以使用於轉移性乳癌。根據統計，歐洲5國（英國、德國、法國、義大利和西班牙）是最常使用於Her2陰性轉移性乳癌的第一線治療方案是太平洋紫杉醇加上癌思停，這種臨床上普遍使用癌思停的現象，讓許多人非常好奇。

既然美國與加拿大衛生主管機構撤除癌思停使用於轉移性乳癌的適應症，最直接的理由就是諸多大規模臨床試驗證實如此做法，並沒有較傳統化療更能改善整體存活時間的臨床意義。而歐洲5國竟然無視於此項結果，不只繼續核准癌思停可以使用於轉移性乳癌，而且於現實世界中的臨床業務上，太平洋紫杉醇加上癌思停更是最常使用於轉移性乳癌的第一線治療方案。於是乎有了一個重要的臨床資料分析的研究報告，去探討太平洋紫杉醇加上癌思停於實際的臨床業務中，是否有如過去臨床試驗所揭露的，癌思停的導入會比起單獨太平洋紫杉醇的第一線治療，竟然還是完全無法延長病人整體存活時間。

(4) 愛情與麵包經常是不可兼得

許多情況法國人都顯露出浪漫愛幻想的一面，然而關於探討第一線太平洋紫杉醇加上癌思停於Her2陰性轉移性乳癌治療的臨床業務，是否有延長病人整體存活時間的臨床意義，法國人積極表現出極端務實且嚴謹的另外一面。一項ESME(Epidemiological Strategy and Medical Economics research program，流病策略及醫療經濟研究計劃)探討癌思停於Her2陰性轉移性乳癌治療在真實臨床業務中的研究，此項研究由法國癌症研究團體 Unicancer 所發起，是一項回朔性的研究，分析 了西元2007 至 2013 年間在法國18家癌症中心接受第一線治療的HER-2陰性轉移性乳癌病人, 共計3426人。病人分成兩組,其中1299 人接受太平洋紫杉醇治療, 而2127接受太平洋紫杉醇加上癌思停的治療。該研究目標是兩組整體存活時間的差異。

該項研究結果已然發表在西元2016年的Annual Oncology醫學期刊。首先，就整體存活時間而言，太平洋紫杉醇加上癌思停的治療組與太平洋紫杉醇治療組相比, 兩者分別是27.7與19.8個月，亦即太平洋紫杉醇加上癌思停的治療確實明顯地比起單獨太平洋紫杉醇治療，整整延長了7.9個月的整體存活時間，降低了33%的死亡風險。分別於三陰性乳癌與Her2陰性且荷爾蒙受體陽性乳癌族群來看，太平洋紫杉醇加上癌思停的治療確實分別降低了33%與38%的死亡風險。

而疾病控制時間方面，太平洋紫杉醇加上癌思停的治療組與太平洋紫杉醇治療組相比, 兩者分別是8.1與6.4個月，太平洋紫杉醇加上癌思停的治療確實明顯地比起單獨太平洋紫杉醇治療，整整延長了1.7個月的疾病控制時間，降低了26%的疾病惡化的風險。這個來自於平常業務的回溯性分析，藉由來自法國18家癌症中心的臨床資料庫的探討，而且分析個案數眾多，可以降低因為選擇個案分析所衍生的誤差，是一個極富參考性、又合乎現實執行面的研究數據。如此可以看出高惡性轉移性乳癌的部分，使用太平洋紫杉醇加上癌思停的第一線治療，不僅較傳統單一太平洋紫杉醇化療，可以改善疾病控制時間，又被首度證實確實可以延長了整體存活時間。

另外一個值得探討的問題就是，癌思停的基礎研究確實證明其可以有效地協助處理Her2陰性惡性轉移性乳癌，可以改善全身性化療的有效率，進而改善腫瘤體積的控制與腫瘤症狀的緩解，延長疾病無惡化的存活時間。

(5) Her2陰性高惡性轉移性乳癌 最佳第一線治療組合為何?

針對Her2陰性高惡性轉移性乳癌，於傳統治療策略之化學治療基礎上再加上癌思停，確實會讓Her2陰性高惡性轉移性乳癌僅有化療做為第一線的頹勢，整個翻轉了。然而太平洋紫杉醇加上癌思停真的是最佳的第一線治療嗎?其他化學治療藥物的搭配會比較差嗎? 根據TURANDOT(杜蘭朵)的臨床試驗，發現太平洋紫杉醇加上癌思停與截瘤達加上癌思停的第一線治療比較起來，疾病控制時間方面的數據分別為12.7與8.4個月，這項結果確認了HER2陰性轉移性乳癌的第一線癌思停治療之搭檔的選擇，太平洋紫杉醇至少優於截瘤達。這點與歐洲五國的調查發現，太平洋紫杉醇加上癌思停是最常使用於Her2陰性轉移性乳癌的第一線治療方案結果，呈現互相輝映的效果。

至於為何太平洋紫杉醇加上癌思停真的是Her2陰性高惡性轉移性乳癌最佳的第一線治療嗎?

E2100的臨床試驗選擇的是每週太平洋紫杉醇的化療搭配癌思停，而E2100的結果明顯地優於孿生兄弟AVADO的臨床試驗結果。首先就疾病控制時間方面，E2100試驗的每週太平洋紫杉醇的化療搭配癌思停會較對照組之太平洋紫杉醇，增加了5.5個月的疾病控制時間，而AVADO臨床試驗的化療選擇是每3週一次的歐洲紫杉醇，其疾病控制時間方面，每3週一次的歐洲紫杉醇搭配癌思停會較對照組之每3週一次的歐洲紫杉醇，則只有增加了2.9個月的疾病控制時間。目前根據台大腫瘤醫學部盧彥申醫師的相關研究，發現癌思停可以啟動腫瘤血管正常化的機制，然而腫瘤血管正常化有其特殊的作用時間點，通常於癌思停給予後24-48小時後，腫瘤血管正常化才逐漸開啟，於此腫瘤血管正常化的作用時間內，進行化療藥物的給予，將使得腫瘤血管正常化產生加強化療療效的成績最為優質化。

而每週給予之太平洋紫杉醇化療搭配癌思停，特別是每一療程的第8與第15天的太平洋紫杉醇注射，恰巧落在癌思停啟動腫瘤血管正常化的作用時間，而Her2陰性之高惡性轉移性乳癌是乳癌中腫瘤血管異常化情形最為嚴重的一群，也是最需要腫瘤血管正常化來挽回化療控制成績不佳的劣勢。無怪乎Her2陰性高惡性轉移性乳癌使用第一線癌思停治療的最佳拍檔會是太平洋紫杉醇，而不是截瘤達或是歐洲紫杉醇。

林女士，11年前罹患了乳癌，手術後服用了抗荷爾蒙藥物10年，今年右上腹悶痛日益加劇，結果出現了肝臟全面被癌細胞給佔據了，而且骨骼多發性的癌細胞擴散，切片報告更跌破眼鏡，發現乳癌細胞從管腔A型轉性為三陰性，之後腹水、黃疸、肝衰竭、骨頭劇痛陸續出現，情急之下給予太平洋紫杉醇搭配癌思停治療，歷經4個月的療程，腫瘤病灶近95%消失，而且沒有不舒服的症狀。

(6) 台灣有近4千乳癌友 需要抗癌新策略

針對轉移性乳癌的治療，往往需要有多角度的考量。目前估計台灣乳癌已經有遠端轉移且仍在治療的病人大約是8200位，其中約有6150位為Her2陰性乳癌，這當中約有3800位在臨床上被定義為「Her2陰性高惡性轉移性乳癌」，這類乳癌是所有乳癌中最具挑戰性的次族群，不但病情變化快速，而且預後也最差。目前每4位Her2陰性的轉移性乳癌患者，就有3位接受傳統化療的控制效果不佳，導致臨床上需要更多的抗癌新策略。

雖然殺雞焉用牛刀!但打硬仗一定要有好武器，最好還是火力強大的武器相佐。根據「美國NCCN癌症治療指引」所提及的轉移性乳癌常見之治療藥物中，目前可以用於Her2陰性高惡性轉移性乳癌的血管新生抑制劑，以腫瘤血管的內皮細胞為標靶，利用抗血管新生標靶治療藥物來抑制血管內皮細胞的增生，進而使腫瘤內血管無法新生，達到抑制腫瘤生長的效果，增加傳統化療的控制效果。

針對這群Her2陰性高惡性的轉移性乳癌患者，目前最新的法國臨床研究顯示，第一線使用太平紫杉醇化療合併血管新生標靶藥物癌思停，較單一使用太平紫杉醇的治療，雖然只有增加了1.7個月的疾病控制時間，但卻可以大大地延長高達7.9個月的整體存活時間，而且可以大幅緩解患者因為病情進展快速所造成的身心痛苦，做為臨床治療Her2陰性高惡性轉移性乳癌的有效武器。