而美國FDA於2012年11月29也正式核准Cabozantinib可以用於治療進展性晚期髓樣甲狀腺癌患者；Cabozantinib是第二個被美國FDA核准用於晚期髓樣甲狀腺癌的標向治療藥物；並被美國FDA授予優優先審評（PriorityReview）的資格。

Cabozantinib作用機制為何?

受體酪氨酸激酶MET以及其配體-肝細胞生長因數（hepatocytegrowth factor, HGF）對於細胞的生長、存活及死亡非常重要，並與VEGF訊息傳遞路徑有功能上的聯繫。MET/VEGF訊息傳遞路徑的失調在許多癌症類型被發現，並與癌症發生與發展有關。

Cabozantinib(又稱XL184)是一個主要針對MET和VEGFR2的小分子多標靶之抑制劑，同時也抑制其他與癌症發生發展相關的酶，包括：RET, KIT, AXL, 和FLT3。而Cabozantinib對VEGFR2的抑制最強，其次是MET。

Cabozantinib抑制MET和VEGFR2在體外的磷酸化、科學家發現Cabozantinib能夠顯著性抑制腫瘤生長，也會明顯地抑制管內皮細胞生長，同時促進腫瘤細胞凋亡，並呈現出對於抑制腫瘤生長的劑量依賴性。

Cabozantinib在晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）取得積極結果

甲狀腺髓樣癌是由甲狀腺濾泡旁細胞產生並且具有特殊預後及遺傳學特性的一種罕見的甲狀腺癌亞型（大約占了所有甲狀腺癌的3-5%）。甲狀腺髓樣癌表現為散發性（大約占75%）或遺傳性綜合症候群的一部分（常染色體顯性遺傳，包括多發性腺瘤病（Multiple endocrineneoplasia, MEN）2A型、MEN2B型或家族性MTC）。RET基因突變是甲狀腺髓樣癌的主要驅動基因：生殖細胞RET（即Germline突變）突變幾乎見於所有遺傳性MTC患者；體細胞RET（及Somatic突變）見於散發性甲狀腺髓樣癌患者，大約有65%。除外RET，MET與VEGFR2信號通路異常也與甲狀腺髓樣癌的發生、發展有密切相關。

Cabozantinib抑制甲狀腺髓樣癌相關的靶點為RET，MET與VEGFR2，在作用機制上有合理性。轉移性甲狀腺髓樣癌患者預後較差，5年與10年總生存率分別為25%和10%；甲狀腺髓樣癌對於傳統化療與放療基本無效；雖然Vandetanib已經於2011年得到美國FDA核准用於治療症狀性或進展性晚期甲狀腺髓樣癌患者，但是因為有顯著延長QT間期，並會引起尖端扭轉型室性心動過速或猝死，被美國FDA加了黑框警告。

Cabozantinib在進展性晚期甲狀腺髓樣癌患者進行第三期隨機對照研究（EXAM），此研究結果於2013年10月發表於《臨床腫瘤學雜誌》。該研究為雙盲、隨機、安慰劑第三期隨機對照期研究；研究人群為有影像學記錄進展的轉移性甲狀腺髓樣癌患者（要求患者在篩選前14個月內有影像學進展；這一點是與之前獲批的Vandetanib在MTC患者III期研究的主要區別）。患者2:1隨機分配至Cabozantinib組與安慰劑組。主要終點為用獨立影像學評估其疾病控制時間；其他終點包括：腫瘤客觀緩解率、整體存活時間以及安全性。

從2008年9月到2011年2月，來自23個國家的330例患者2:1隨機：219例進入Cabozantinib組、111例進入安慰劑組。相比較於安慰劑，Cabozantinib顯著改善疾病控制時間：兩組中位疾病控制時間分別為11.2個月和4.0個月（風險比為0.28；95% CI, 0.19 to 0.40；P<.001）；疾病控制時間的顯著獲益在各亞組均是一致的，包括年齡、既往TKI治療和RET突變狀態。兩組腫瘤客觀緩解率分別為28%和0%。而Cabozantinib常見相關的副作用為腹瀉、手足綜合征、體重減輕、食欲減退、噁心和疲勞；79%的患者有減量、65%的患者有藥物暫停。因不良事件導致兩組停藥的比例分別為16%和8%。

基於III期研究EXAM卓越的結果，FDA於2012年11月29批准Cabozantinib用於治療進展性晚期甲狀腺髓樣癌患者；Cabozantinib是第二個被FDA批准用於晚期甲狀腺髓樣癌的標靶治療藥物，並被FDA授予該藥優先審評資格（Priority Review）。

Cabozantinib獲得FDA批准的第一個適應症是晚期甲狀腺髓樣癌（一種罕見病），此後Cabozantinib在一項大型的前列腺癌第三期臨床研究（COMET-1, NCT01605227）中未能達到研究主要終點。後來Exelixis公司孤注一擲，將所有希望押注在腎癌的適應症上。

Cabozantinib在晚期腎癌以及晚期甲狀腺髓樣癌取得了巨大的成功，目前在其他多個癌症類型也在積極的進行開發，包括肝癌、轉移性大腸直腸癌。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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