總部位於美國舊金山的Exelixis公司所研發的小分子多標靶藥物 Cabozantinib，在ASCO 2016年會上發表了一項對於既往接受過抗血管新生標靶藥物治療的晚期腎細胞癌患者的大型第三期隨機對照性臨床試驗METEOR，該項研究發現Cabozantinib確實表現出有臨床意義的總體生存時間的顯著性延長，

既往接受過抗血管新生標靶藥物治療的晚期腎細胞癌患者，分別給予Cabozantinib與Everolimus(Afinitor，癌福妥)，比較兩者用於既往接受過抗血管新生標靶藥物治療的晚期腎細胞癌患者。

臨床試驗METEOR的第一次期中分析已經於2015年11月發表於《新英格蘭醫學雜誌》，最終分析則於2016年6月發表于《Lancet Oncology雜誌》。而美國FDA於2016年4月25日正式核准Cabozantinib可以用於既往抗血管新生標靶治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者。Cabozantinib在腎癌的新藥申請得到了美國FDA突破性藥物認證（BreakthroughTherapy Designation）、快速通道（Fast Track）和優先審評（PriorityReview）的資格。

Cabozantinib作用機制為何?

受體酪氨酸激酶MET以及其配體-肝細胞生長因數（hepatocytegrowth factor, HGF）對於細胞的生長、存活及死亡非常重要，並與VEGF訊息傳遞路徑有功能上的聯繫。MET/VEGF訊息傳遞路徑的失調在許多癌症類型被發現，並與癌症發生與發展有關。

Cabozantinib(又稱XL184)是一個主要針對MET和VEGFR2的小分子多標靶之抑制劑，同時也抑制其他與癌症發生發展相關的酶，包括：RET, KIT, AXL, 和FLT3。而Cabozantinib對VEGFR2的抑制最強，其次是MET。

Cabozantinib抑制MET和VEGFR2在體外的磷酸化、科學家發現Cabozantinib能夠顯著性抑制腫瘤生長，也會明顯地抑制管內皮細胞生長，同時促進腫瘤細胞凋亡，並呈現出對於抑制腫瘤生長的劑量依賴性。

Cabozantinib在晚期腎透亮細胞癌大成功。

腎透亮細胞癌（clearcell tumor）占腎細胞癌大約80%。腎透亮細胞癌通常有von Hippel–Lindau（VHL）腫瘤抑制基因突變，會引起MET和VEGF高度的表達，並促進腫瘤血管的生成，癌細胞增殖以及侵襲性生長。MET高度表達與不良分化的病理特徵有關，也與治療預後差有關；VHL突變的腎細胞癌對於MET標靶藥物之抑制比較敏感。

已經有一些VEGF通路標靶藥物被美國FDA核准用於晚期腎癌，但是有相當多患者（大約9-25%）對於第一線抗VEGF治療有原發抗藥性。而起初對抗血管新生標靶藥物治療有反應的患者，絕大多數患者治療後會出現續發性的抗藥性。過去許多研究發現對於VEGF標靶藥物的續發性抗藥與一些訊息旁路被啟動有關，其中比較重要的就是MET通路。因此同時抑制與腎癌相關的VEGF與MET通路，是值得在臨床上進行更進一步的探索。

而Cabozantinib對比Everolimus於晚期腎透明細胞癌的第三期隨機對照研究 （METEOR），與Everolimus相比，Cabozantinib可以顯著改善疾病控制時間：兩組中位疾病控制時間分別為7.4個月和3.8個月（風險比 0.58;;P<0.001)。兩組的腫瘤客觀緩解率也分別為21%和5%（P<0.001）。在Cabozantinib組還可以明顯地延長整體存活時間，兩組中位整體存活時間分別為21.4個月和16.5個月（風險比0.67;P = 0.005）。不良事件可以通過減量得以管理：兩組減量的比例分別為60%和25%；因不良事件導致停藥的比例在兩組分別為9%和10%。

Cabozantinib獲得FDA批准的第一個適應症是晚期甲狀腺髓樣癌（一種罕見病），此後Cabozantinib在一項大型的前列腺癌第三期臨床研究（COMET-1, NCT01605227）中未能達到研究主要終點。後來Exelixis公司孤注一擲，將所有希望押注在腎癌的適應症上。

Cabozantinib在晚期腎癌以及晚期甲狀腺髓樣癌取得了巨大的成功，目前在其他多個癌症類型也在積極的進行開發，包括肝癌、轉移性大腸直腸癌。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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