血液腫瘤科 陳駿逸醫師

組織學、免疫組織化學以及最近的基因組學之生物標記，已經被用來確定最有可能從全身性治療中受益的患者亞群，並希冀藉此改善預後。當代基因組學的評估揭示了基因和細胞訊號路徑的改變，對精準癌症的治療上有潛在的影響。

壺腹癌佔所有胃腸道惡性腫瘤的比例不到 1%，發生率約為每 100 萬人中有 6 例。傳統上使用組織學檢查和免疫組織化學將壺腹腫瘤分為腸亞型、胰膽亞型或混合亞型。儘管關於免疫形態學分類的預後價值的研究結果不一致，但腸亞型壺腹癌會比胰膽亞型壺腹癌，可能表現出更好的存活率。

1.簡介

壺腹腺癌是一種發生於壺腹的罕見惡性上皮性腫瘤。壺腹腫瘤佔所有胃腸道惡性腫瘤的 0.2%，佔所有壺腹周圍癌的 4-16%，佔所有胰十二指腸癌的 9-15%。根據流行病學的資料顯示，壺腹腺癌的年發生率約為每 100 萬人中有 6 例。

壺腹腫瘤是被稱為壺腹周圍腫瘤的一大類腫瘤的其中一部分。

壺腹周圍腫瘤包括壺腹部及其鄰近結構內所產生的腫瘤，包括十二指腸、胰內膽總管和胰頭。在臨床和病理學上很難確定壺腹周圍腫瘤的確切來源，特別是在腫瘤浸潤的情況下。雖然這些壺腹周圍之惡性腫瘤的手術治療（即胰十二指腸切除術）是相同的，但壺腹周圍區域腺癌之間的長期結果卻是差異很大。

超過80%的壺腹癌是可以手術切除的，5年存活率達30-50%以上，明顯高於膽管癌和胰臟癌的切除率和存活率。然而，儘管壺腹腺癌的手術可切除率較高，但大多數壺腹癌切除患者仍然會死於該疾病，基因檢測可能在改善預後和治療方面，有一定的作用。

2. 壺腹部的解剖

壺腹部是三種不同解剖結構的交叉點：膽管、主胰管（Wirsung）和十二指腸黏膜。通常，遠端膽管在十二指腸壁內與胰管匯合，形成公共通道（長度通常<3毫米），然後通過壺腹（肝胰壺腹）處的乳頭孔排空到十二指腸管腔。平滑肌纖維覆蓋十二指腸內遠端膽總管、胰管和共同通道，並調節流量。有時，遠端膽管和主胰管可分別經由不同的乳頭孔引流，或者經由共同的壺腹孔引流。此外，遠端膽管在進入十二指腸壁之前可以與主胰管匯合，從而形成一個長的公共通道。

值得注意的是，這兩個導管的十二指腸外匯合被認為是先天性異常，並與總膽管囊腫和膽囊癌的存在有關，可能是由於胰臟流出物回流到總膽管所導致。

根據世界衛生組織的分類，壺腹腫瘤的中心位於壺腹區域。如果 >75% 的腫瘤位於壺腹部，則腫瘤被定義為壺腹部。美國病理學家學會 (CAP) 根據位置定義了三種類型的腫瘤：a.壺腹內-當腫瘤出現在壺腹時；b.壺腹周圍-當它從乳頭的十二指腸表面產生時；c.當涉及兩個區域時為混合型。

3. 組織學

如前所述，具有不同組織學的三個主要結構在壺腹區域匯聚。十二指腸乳頭的表面內襯有小腸上皮，當腸上皮到達乳頭邊緣時，它轉變為具有黏液特徵和杯狀細胞的混合上皮，類似於胃小凹上皮。壺腹壁由胰膽管型小管組成，嵌套在奧迪括約肌的肌纖維內。同樣，遠端膽管和胰管含有小的胰膽型支流和膽週黏液腺。

壺腹腺癌的組織學特徵反應了不同的組織學起源。木村等人首先在組織學上將壺腹癌分為腸和胰膽亞型。

腸亞型壺腹癌類似於大腸腺癌，並被認為是由先前存在的腺瘤產生的，它們形成管狀腺體和由高柱狀細胞組成的固體巢，這些細胞具有細長的深染和假複層細胞核，杯狀細胞可以散佈在柱狀細胞中。這些腫瘤通常黏蛋白 1 (MUC1) 染色呈陰性，細胞角質蛋白 20 (CK20)、尾部型同源盒 2 (CDX2) 或黏蛋白 2 (MUC2) 的染色呈陽性。它們還可能對所有三種（CK20、CDX2、MUC2）的染色呈陽性，而與 MUC1 染色無關。

胰膽亞型壺腹癌可能類似胰臟導管腺癌。它們由立方形或低柱狀細胞組成，其圓形中心放置的細胞核排列成單層，在促纖維增生基質中形成小腺體。它們表現出 MUC1 陽性和 MUC2、CDX2 陰性，同時它們可以對 CK20 染色呈陽性或陰性。混合型腫瘤缺乏將其歸類為純腸型或胰膽型壺腹癌的特定特徵。

壺腹癌之亞型分類及其相關免疫組織學染色分析。

4. 各個組織學亞型的預後

只有當不同的組織學或分子亞型定義具有獨特預後或治療反應的患者亞型時，這些亞型的分類才有意義。

2013 年，分析了 72 名手術切除的壺腹腺癌患者。作者觀察到與腸型壺腹癌相關的中位存活期，較胰膽型壺腹癌要好，分別為115.5 個月與16 個月。在一項收錄95 例壺腹腺癌的獨立研究隊列分析中，腸型壺腹癌與胰膽型壺腹癌相比，中位存活期是有所改善，分別為98 個月與 25 個月。至少有三項其他研究也證實了類似的發現。

然而，一些外部研究尚未證實手術切除的胰膽型壺腹癌的預後明顯較差，導致組織形態學亞型與存活率之間缺乏關聯。名為ESPAC-3的隨機對照試驗，納入了428 名接受非胰臟之壺腹周圍腫瘤切除的患者，值得注意的是，其中69% 患有壺腹腺癌，而腸型壺腹癌與胰膽型壺腹癌相比，之間的總存活率沒有差異。

5. 全身性治療

雖然伴隨或不伴隨不典型增生的壺腹腺瘤患者可以透過內視鏡切除術進行治療，但局部壺腹癌是需要透過胰十二指腸切除術進行腫瘤切除。儘管如此，高復發率仍迫使大多數患者採用多模式的治療。

目前缺乏強有力的科學證據支持在壺腹腺癌中使用術前輔助治療。圍手術期的化療對相關胰臟腺癌的作用仍在透過正在進行的試驗來確定，這些數據可能會為可以手術切除壺腹腺癌的未來治療策略提供資訊。如果要考慮術前輔助治療，應該在多學科討論的範圍內做出這樣的決定。

手術切除後，美國國家綜合癌症網絡 (NCCN)的治療共識，認可I 期和 II 期患者僅需要術後追蹤，1~3期患者需要輔助性的全身治療，搭配或不搭配同步放療。鑑於這種疾病的罕見性，缺乏強有力的科學證據來指導全身或局部治療的使用。2002 年來自日本。研究人員研究了化療Mitomycin-C和5-FU的術後輔助給藥，對於壺腹癌患者而言，並沒有帶來顯著的生存優勢。

第二項也是迄今為止最大的前瞻性研究，則是 2015 年發表的 ESPAC-3 臨床試驗，其中包括 428 名壺腹周圍的癌症患者（其中總共有 297 例壺腹癌）。這項研究顯示，使用 5-FU 或gemcitabine術後化療可延長存活期，但並未達到顯著性的統計學上之差異。在壺腹癌患者中，與 5-FU 術後化療組存活時間為57.8 個月，和僅觀察等待治療組（40.6 個月）相比，gemcitabine術後化療組存活時間最長（70.8 個月）。若依據組織學亞型進行的分析，並未顯著改變對治療的反應。在多變量分析中，術後輔助化療與改善存活時間相關。

但在一項納入112 名患者的研究表明， gemcitabine術後輔助化療可改善胰膽亞型壺腹癌患者的預後，存活時間從13 個月延長至32 個月，而gemcitabine術後輔助化療似乎對腸型壺腹癌患者的存活時間有負面影響。這項觀察結果與 2020 年發表的一項大型 (人數有976) 之國際多中心匹配隊列分析相呼應：在這項研究中，似乎只有胰膽亞型才能從基於gemcitabine的輔助化療中受益。一項歐洲多中心研究（於 2020 年發表）得出了類似的結論，該研究納入了 214 名患者（胰膽型壺腹癌：140 名，腸道型壺腹癌：74 名）。在這項研究中，輔助治療顯示出對於胰膽亞型患者，有增加存活的優勢，存活時間從65個月延長至85個月，但腸道亞型患者則沒有增加存活的優勢。

相較之下，美國一項收錄了 357 名患者的回顧性多中心研究，則未顯示出相關的增加存活時間的優勢。然而，需要記住的是，接受化療的群體數目很小（胰膽型壺腹癌：31人，腸道型壺腹癌： 34人），且治療概念也存在著差異。韓國最近發表的一項研究顯示，在亞型特異性的分析中，使用5-FU 輔助化療於腸道壺腹癌之輔助治療，與用於胰膽和混合型患者之輔助治療相比，會具有增加存活時間的優勢，但該研究缺乏對照組。

迄今為止最大規模的研究 (人數有4190)，基於美國國家癌症資料庫的數據，比較了術後輔助化療 (占比為21%) 和術後放化療 (占比為16%) 以及術後只有追蹤 (占比為63%)，發現了術後輔助治療對於增加存活時間的優勢，尤其是局部晚期腫瘤（N+、T3/T4、Grade 3）的患者。這項研究沒有提供組織學亞型的詳細信息，也沒有詳細定義術後輔助治療方案，這意味著得出的結論之意義是有限的。

一些較小的回顧性研究也發現，術後輔助的同步5-FU之放化療對淋巴結擴散之患者，俱有潛在的增加存活時間的優勢。 2015 年發表的一項薈萃分析也是如此，其中包括 10 項回顧性研究和 3361 名患者，該研究顯示放化療在淋巴結擴散和局部晚期腫瘤中具有增加存活時間的優勢。迄今唯一一項前瞻性研究-EORTC 40891 試驗，收錄了 93 名壺腹周圍癌患者，並未發現術後輔助同步放化療之治療有顯著的增加存活時間的優勢。因此術後輔助放化療在壺腹癌的重要性仍不清楚，蛋是在手術切除邊緣仍有微觀腫瘤的晚期病例中，可以討論術後輔助放化療的使用。

針對局部晚期、轉移性或復發性疾病，考慮到壺腹腺癌的隨機數據有限以及與腸、胰腺和膽管其他相關惡性腫瘤的組織學相似性，目前的NCCN 建議治療方案是根據這些相關之胰臟、大腸直腸和膽道癌之試驗推斷出來的。根治性切除術後復發性疾病的治療部分，取決於先前的輔助治療、無病間隔、疾病程度和患者的表現狀態。癌症復發會發生在局部或遠端，最常見的轉移部位是肝臟（占比約10-67%）、肺、骨骼和腹膜。

手術當下有淋巴血管或神經周圍侵犯、淋巴結受累和腫瘤較大，都是切除後復發風險增加的相關因素。全身性化療仍是復發性疾病患者的主要治療選擇，對於寡轉移性疾病或需要症狀緩解的患者，則根據具體情況考慮局部治療。

6. 組織學亞型指導術後輔助治療的選擇

NCCN 指引建議在選擇全身性化療時考慮組織學亞型。對於腸型壺腹癌，指引建議採用與大腸直腸癌相同的化療方案。對於胰膽型壺腹癌和混合亞型，則認可參考肝細胞癌、膽道惡性腫瘤和胰臟腺癌所提供的系統性療法之選擇。然而，組織學亞型並不是可靠的預後生物標記物，支持其作為預測治療之生物標記的數據更加有限。ESPAC-3 試驗評估了腸型或胰膽型壺腹癌對輔助全身治療的反應是否有差異。作者報告說，組織學亞型並不是術後輔助治療反應的預測因素。值得注意的是，組織學亞型在指導其他情況下的全身性治療選擇，也就是樹前輔助治療或轉移之第一線治療方面的作用，都尚未被研究過。

7. 基因組學的突變

由於關於壺腹腫瘤對輔助治療的反應的數據有限；且相互矛盾，研究試圖確定可能有助於指導治療和改善預後的基因組亞型。

壺腹癌已經找到了主要細胞訊號傳導途徑中的幾種基因突變。這些路徑是 WNT 路徑、RTK/RAS/MAPK/PI3K 路徑、TGF beta (β) 訊號路徑、p53 路徑和染色質重塑。

2016 年，Yachida 等人對 60 例壺腹腺癌進行了全基因組定序和拷貝數的分析，隨後對另外 112 例壺腹癌進行了標靶基因組學分析，總共 172 個腫瘤。總共鑑定出24個具有顯著突變的基因。 腸型壺腹癌在APC（49.5％），TP53（46.2％），KRAS（38.7％），CTNNB1（25.8％），ERBB2（14％），ACVR2A（12.9％），SMAD4（12.9）、GNAS (12.9%)、SOX9 (12.9%)、LOXHD1 (12.9%)、ELF3 (11.8%)、ACVR1B (10.8%)、BRAF (10.8%) 等會有突變。胰膽型壺腹癌在KRAS（68.2％），TP53（66.7％），SMAD4（19.7％），CTNNB1（15.2％），APC（13.6％），ERBB3（13.6％），GNAS（12.1）、CDH10 (12.1%) 和 ELF3 (10.6%)中具有顯著突變。混合壺腹癌 在 TP53 (69.2%)、CTNNB1 (46.1%)、SMAD4 (23%)、APC (23%)、ELF3 (23%)、ARID2 (23%)、ERBB2 中存在突變（ 15.3%）和CNTN4（15.3%）。

與胰膽型壺腹癌相比，腸型壺腹癌的 WNT 訊號路徑改變更為頻繁。相較之下，胰膽型壺腹癌的 RTK-RAS和 P53-Rb路徑的改變則更為頻繁（分別為 63.4%，和 54.8%）。大量壺腹癌患者被發現有抑癌基因 ELF3 突變。

在另一項研究分析了 98 個壺腹癌、44 個遠端膽管癌和 18 個十二指腸腺癌的外顯子組序列和拷貝數變異。 WNT 路徑改變因腫瘤類型而異，最常見於十二指腸腺癌 (72%)，其次是壺腹癌 (49%) 和遠端膽管癌 (30%)。 SMAD4 是一種在高達 60% 的胰臟乳管腺癌中發生改變的基因，被發現壺腹癌和膽管癌組中 TGF-β 路徑中是最常見的突變基因。

法國胃腸腫瘤協會 (AGEO) 的一項研究使用次世代基因定序技術分析了 91 例壺腹部腺癌的基因組圖譜，發現 KRAS 突變存在於幾乎一半的腫瘤中，其中大多數出現在密碼子 12 中。其他確定的突變包括TP53、APC、PIK3CA、SMAD4  以及較不常見的BRAF、CDKN2A、FBXW7、ERBB2、PDFGRA、SMARCB1，RB1。大約三分之二的胰膽型壺腹癌腫瘤和三分之一的腸型壺腹癌具有可檢測到的 KRAS 突變。

最後，Mikharian 等人。分析了 52 名壺腹腺癌患者。總共 48% 為腸型壺腹癌，46% 為胰膽型壺腹癌。四分之一的腫瘤被發現表達有表皮生長因子受體 (EGFR)異常，其中大多數為胰膽型壺腹癌，只有一個腫瘤為腸型壺腹癌。幾乎一半的腫瘤有 KRAS 突變。攜帶 KRAS 突變的腸型或胰膽型壺腹癌腫瘤數量之間沒有發現統計學上的顯著差異。此外，KRAS 密碼子12與密碼子 13 突變的腫瘤和野生型腫瘤之間的存活率沒有顯著差異。在 KRAS 突變腫瘤中，有 5 個腫瘤在 SMAD4 和/或 PIK3CA 中存在額外突變。分別在 3 個和 6 個腫瘤中檢測到 SMAD4 和 PIK3CA 外顯子 9 突變。一半的胰膽型壺腹癌有突變在KRAS（密碼子12與密碼子61）、PIK3CA（密碼子545）和BRAF（密碼子600）。大多數腸型壺腹癌腫瘤突變位置如下:僅在KRAS（密碼子12）、僅PIK3CA（密碼子545）或KRAS + PIK3CA 和/或SMAD4 中具有可辨識突變。

8. 標靶與免疫治療

迄今為止，標靶療法已經可以用於局部晚期、轉移性或復發性壺腹腺癌患者。分析了 127 例壺腹腺癌，其中 18%表現出錯配修復缺陷（dMMR），15 名患者發現 MLH1/PMS2 均缺失，而 2 名患者 MSH2/MSH6 均缺失。MMR機制是一種細胞系統，可識別並修復DNA複製或重組期間或外部損傷期間不匹配的核苷酸。負責MMR 修復裝置的基因，即mutL 同源物1 (MLH1)、mutS 同源物2 (MSH2)、mutS 同源物6 (MSH6) 和減數分裂後分離增加2 (PMS2)，當體細胞或胚胎系的這些基因突變可以導致錯配修復缺陷系統的失去功能。微衛星是基因組的重複序列，通常少於六個鹼基對，分散在 DNA 中。如果兩個或多個重複序列發生改變，則該腫瘤會被認為是高 MSI (MSI-H)，而低 MSI (MSI-L) 則被認為是僅一個重複序列發生變化的腫瘤；如果沒有發現改變，則腫瘤被認為是微衛星穩定的（MSS）。 而Pembrolizumab 是一種 PD-L1 檢查點抑制劑，建議用於 dMMR、MSI-H 或 TMB-H（≥10 mut/Mb）的壺腹癌；同樣，nivolumab建議用於 MSI-H、dMMR INT 腫瘤。患有復發性或晚期 MSI-H 或 dMMR 疾病的患者，也可以用另一種 PD-L1 抑制劑 Dostarlimab。而雙免疫Nivolumab + ipilimumab，NCCN 專家小組也是建議可以用的。

另一個分子靶點是 BRAF V600E，在高達 9.3% 的壺腹腺癌中會有此突變的變化。 BRAF激酶是屬於RAF家族的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。它通常由 RAS 家族響應受體酪氨酸激酶 (RTK) 激活而激活。這會活化 MEK（MAPK 激酶）和絲裂原激活蛋白激酶 (MAPK)（也稱為細胞外訊號調節激酶 [ERK]），最終促進細胞功能、分化和增殖。BRAF之蛋白質中第 600 個氨基酸處(V600E)的谷氨酸 (E) 替換為纈氨酸 (V) 會導致出現 BRAF V600E 突變，導致活性增加 500 倍，並伴隨下游自主活化。 FDA 已經核准dabrafenib是一種RAF激酶抑制劑，而另一成分trametinib為MEK激酶抑制劑，可以聯合應用於此類患者。

中性原肌球蛋白受體激酶 (NTRK) 屬於跨膜酪胺酸激酶家族，由 NTRK1、NTRK2、NTRK3 基因所編碼。在高達 2% 的壺腹腺癌患者中會觀察到了此一變化。而這些基因（分別為 TRKA/B/C）編碼的蛋白質，會在活化 PI3 激酶 (PI3K) 和 MAPK 路徑中發揮重要的作用，而 NTRK 基因融合後導致下游路徑持續激活，進而導致癌症發生。 Laroctretinib 和 Entrectinib 、Repotrectinib則是有效的NTRK的抑制劑。

RET 基因會活化 RTK/RAS/MAPK/PI3K 路徑。當RET基因融合則會導致該通路的配體獨立激活，從而導致腫瘤的生長和增殖。 Selpercatinib 是一種 RET 激酶抑制劑，已被核准用於局部晚期或轉移性RET 基因突變的腫瘤。

高達 13% 的壺腹腺癌中會有 HER2 (ERBB2)基因發生變化的情形。 HER2 標靶治療藥物已經被證明對 HER2 陽性乳癌和胃癌等患者有益。在MY PATHWAY 籃子試驗中，Trastuzumab/Pertuzumab對HER2基因擴增的胰臟癌、膽道癌和大腸直腸癌患者的緩解率較高，顯示它可能對HER-2 擴增的壺腹腺癌也有效。目前，NCCN 專家小組建議trastuzumab deruxtecan用於IHC染色3+ or IHC染色2+且 FISH HER2基因擴增之壺腹癌。

雖然高達 7% 的壺腹腺癌中 EGFR 發生變化。壺腹腺癌的抗 EGFR 標靶治療數據有限。鑑於抗 EGFR 療法在 KRAS 野生型小腸癌或右側結腸癌中作用有限，因此不建議對 KRAS 野生型壺腹腺癌進行抗 EGFR 療法。但KRAS G12C 突變之壺腹癌，NCCN 專家小組建議使用Adagrasib 、Sotorasib。

文獻中也報告壺腹癌會有 BRCA2、BRCA1 和 PALB2 的突變。具有胚胎系 BRCA/PALB2 突變的壺腹癌患者，NCCN 專家小組建議使用gemcitabine與 順鉑。

9. 未來壺腹癌的方向與結論

人們越來越認識到壺腹腺癌的基因組學之高度異質性，這反映了壺腹癌之不同的臨床過程。基因定序是一種越來越可用的技術，可以實現更精確的壺腹癌分類，這不僅對於理解腫瘤生物學很重要，而且對於臨床行為和精準客製化治療的差異也很重要。

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