血液腫瘤科 陳駿逸醫師

卵巢癌是婦女常見的惡性腫瘤，因為其發病症狀不容易察覺、且目前缺乏有效的篩檢方式，所以大多診斷之時都已經是晚期階段，

盡可能於診斷之時給予適合且理想的腫瘤減積手術，搭配後續之輔助性含有鉑類為基礎的化療以及維持的抗血管新生或是PARP標靶治療，已經成為卵巢癌初始治療的標準模式。

雖然過去的治療模式可能會有將近70%的患者會在2年內復發，之後病情反反覆覆發作，不需要癌症治療間期逐漸縮短，最終導致死亡。雖然新的治療方法有些改變卵巢癌之病死率高居婦科腫瘤之首的態勢，但至今卵巢惡性腫瘤的診治對於腫瘤科醫師及癌友仍然是巨大的挑戰，且對於卵巢惡性腫瘤的診療觀念也需要與時俱進，所以陳駿逸醫師為慶祝2024年聖誕節，吃完聖誕大餐後，為感謝大眾一年以來的支持，來個卵巢癌治療2025年的展望。

含有鉑類為基礎的化療處方是上皮性卵巢癌的基礎化療方案，臨床上之無鉑間期（簡稱PFI）指的是卵巢癌患者停止鉑類化療後，倒出現卵巢癌疾病惡化或復發的時間。

而鉑類化療抗藥之概念最早可以追溯到1980年代，1991年學者首先根據患者的PFI，將復發性卵巢癌分為2類，鉑類化療抗藥（指的是PFI＜6個月）和鉑類化療敏感復發（指的是PFI≥6個月）。這一個重要的觀念至今仍為廣泛使用於臨床實務上。

2011年Friedlander等誘導入了”鉑類化療困難治療”的概念，指的是以鉑類為基礎的第一線治療之療效是無效的，或是於治療4周內病情仍然持續惡化的卵巢癌，並且將鉑類化療敏感復發分為2個次族群，鉑類化療敏感復發（PFI≥12個月）和鉑類化療只是部分敏感性的復發（PFI為6~12個月）。

2024年美國國立全方位癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發佈的卵巢癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌之診治共識，更新了 鉑類化療抗藥和鉑類化療敏感的定義，而鉑類化療敏感的定義與前面所述是相似，指的是鉑類化療結束後超過6個月以後才復發；而鉑類化療抗藥的定義則比過去之定義有所擴展，指的是初次治療、維持治療或復發治療期間病情有所惡化、或是治療期間病情穩定或持續存在（不包括維持治療期間穩定）或化療結束後腫瘤完全緩解後，不到6個月癌症就復發或是病情有所惡化。

無鉑間期（簡稱PFI）這個觀念已經使用了數十年，且廣泛用於預測卵巢癌患者對於後續化療藥物的反應、生存之預後及臨床試驗之入組的篩選標準等。但其實PFI應該代表了更多卵巢癌的腫瘤生物學行為，並非作為判斷是否為鉑類化療敏感的惟一特定指標。並非所有PFI超過6個月的卵巢癌患者，都全然對後續之鉑類藥物會有治療上的反應，其腫瘤客觀緩解率僅僅只有47.2%~66.0%，而TFI＜6個月的患者對鉑類化療的治療反應率仍然高於非鉑類藥物。

而且在抗血管新生標靶治療bevacizumab或是PARP(多腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制劑，當今已經廣泛使用在卵巢癌患者的一線維持治療，使得鉑類化療抗藥的機制越來越複雜，先前使用過PARP抑制劑的患者其後續對含鉑化療的反應率可能會急速下降，可能的鉑類化療抗藥機制包括有同源重組修復（HRR）的再次啟動、53BP1的丟失和複製叉的保護，抑癌基因RB1、NF1、RAD51B、PTEN等的活性喪失、BRCA1或BRCA2突變的逆轉、藥物外排蛋白MDR1的過度表達、CCNE1基因擴增等。

2023新版的歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）卵巢癌治療共識，率先提出不再使用“鉑類化療敏感復發”這一種觀念，採用當鉑類化療是治療選項之一時、或者當鉑類化療不是選項之一時，來分開闡述後續之配套療法，對於復發性卵巢癌的藥物治療主要考量是含鉑類化療或不含鉑的方案。而鉑類化療不是選項之定義，包括：經證實鉑類化療抗藥（於鉑類治療期間病情惡化）、預期性的鉑類化療抗藥 （鉑類治療後早期有症狀性之病情惡化，對再挑戰有反應的可能性低）、鉑類化療不耐受。雖然目前美國NCCN的卵巢癌治療共識上，還保留了鉑類化療敏感和鉑類化療抗藥的概念，但卻明確指出，目前對鉑類化療敏感/鉑類化療抗藥的定義並不是很精確，所以在選擇治療方案時應該根據臨床上的病情進行判斷，並保持一定的靈活性。

目前尚無分子生物標記物可以預測鉑類化療再次使用的療效，所以將PFI作為復發性卵巢癌患者後續用藥的指導參考，其實是有待商榷，且應該個體化的考量。

2015年起，PARP標靶治療正是進入臨床治療後，卵巢惡性腫瘤的治療格局開始發生顯著變化。根據SOLO1、PAOLA-1、PRIMA、PRIME等臨床試驗的研究結果，確定了Olaparib(奧拉帕利)單藥、Olaparib+Bevacizumab、Niraparib(尼拉帕利)單藥、Niraparib +Bevacizumab在卵巢癌之一線維持治療中的地位，徹底改變了卵巢癌的治療格局。隨著Study 19、SOLO-2、OPINION和L-MOCA、NOVA、FOZCUS-2等臨床試驗的研究結，更確認PARP抑制劑在鉑類化療敏感復發性卵巢癌之維持治療上，具有重要的作用，並已成為卵巢惡性腫瘤的標準治療模式。

而PARP抑制劑用於一線維持治療的推薦時間一般為2~3年，至於復發性卵巢癌PARP抑制劑維持治療的推薦時間，則不明確。

NOVA和ARIEL3研究中，PARP抑制劑治療在病情出現惡化時候應該停止，但在Study 19和SOLO2研究中，如果認為Olaparib還是有益的，可在病情出現惡化後繼續治療。但從臨床角度來看，對於生長緩慢的腫瘤或寡轉移性疾病（例如單個部位病情出現惡化），病情出現惡化後繼續使用PARP抑制劑的治療，可能還是具有特定的意義，部分患者仍能從PARP抑制劑的使用上繼續受到幫助。

根據鉑類化療敏感復發性卵巢癌患者PARP抑制劑維持治療後的臨床試驗資料，美國FDA已經撤除Niraparib和rucaparib（但不包括olaparib）用於非遺傳性BRCA1/2基因突變患者之使用適應症，但歐洲藥品管理局（EMA）則尚未更改PARP抑制劑的此項使用適應症。

隨著PARP抑制劑在晚期上皮性卵巢癌一線維持治療上的廣泛使用，現在面臨就是曾經接過受PARP抑制劑治療的患者，病情出現惡化後，繼續再次使用PARP抑制劑是否仍然有效的問題。根據OReO/ENGOT Ov-38研究，這是第一項針對這個問題所進行探討的臨床試驗，對於過去曾經接受過1種PARP抑制劑維持治療的鉑類化療敏感復發性卵巢癌患者，最近1次使用含鉑化療方案但達到腫瘤完全緩解或部分緩解者，再次使用olaparib作為維持治療，無論BRCA的突變狀態如何，結果證實olaparib的再挑戰使用，會相比於安慰劑，更具有顯著的病情控制方面之獲益。2024年版的NCCN卵巢癌共識也推薦“BRCA1/2突變患者，前線PARP抑制劑維持治療期間未發生疾病惡化，可以再次使用PARP抑制劑作為後續的維持治療方案”。真實世界的數據也同樣證實了PARP抑制劑再次挑戰的臨床好處，但2次使用PARP抑制劑之維持治療的時長，卻是明顯短於第1次PARP抑制劑之維持治療的時長，且在前一次的PARP抑制劑維持治療中未發生疾病惡化的患者，對於PARP抑制劑再挑戰的獲益程度更大。

再次選擇PARP抑制劑的治療時，應該需要考慮患者的組織病理類型、BRCA1/2的突變狀態、過去治療史，包括PARP抑制劑和（或）bevacizumab的持續時間和副作用、對於後續鉑類藥物治療的預期反應、是否存在癌症相關症狀（特別是腹水）和患者的偏好等因素，進行整體的考量與評估。

多項臨床試驗的回顧性資料分析發現， PARP抑制劑可能導致後續鉑類抗藥的問題越來越常見，至於具體的機轉仍不清楚，如何篩選精確的生物標記物進來幫助選擇合適的PARP抑制劑治療方案，或是進行合理的藥物聯合治療方案，以克服後天性的抗藥，還需要更多的基礎和臨床的研究。

卵巢癌的復發可以分為生化數值上的復發、影像學檢查之復發和臨床症狀的復發。對於患者僅出現CA125腫瘤指標升高、但無影像檢查之復發證據的患者，我們稱為生化復發。而影像學檢查發現患者有腫瘤復發之徵象，但CA125水平在正常範圍內，則稱為影像學復發。而患者出現臨床症狀，同時發現CA125平升高和影像學檢查出現復發徵象，則稱為臨床復發。

生化復發通常會早於確認影像復發，大約提早2~3個月，於生化復發時就積極治療，並無法因此改善卵巢癌患者的預後，反而會因化療而顯著降低患者的生活品質。

過去晚期卵巢癌患者經常會有“生命不息、化療不止”的感覺，一方面希望能夠有長期生存的渴望，但卻因此需要一方面承擔著化療帶來的痛苦，研究發現當接受過的全身藥物治療線數中位數為4線（範圍1～13），就可能會進展到鉑類藥物抗藥階段，對於已經不適合再次使用鉑類藥物的患者，治療方案的選擇上有其困難。

PARP抑制劑、抗血管生成藥物、抗體化療藥物複合體（ADC）和免疫檢查點抑制劑的出現，增添新的抗癌“武器”。而在鉑類化療抗藥卵巢癌中開展研究的ADC靶點，包括葉酸受體α（FRα）、人表皮生長因子受體2（HER2）、滋養細胞表面抗原2（TROP-2）和人鈣黏蛋白-6（CDH6）。SORAYA研究結果揭露靶向FRα的Mirvetuximab soravtansine (MIRV)治療鉑類化療抗藥之復發性卵巢癌，治療反應率為32.4%；此後的MIRASOL研究提示Mirvetuximab soravtansine ，相較化療更能顯著改善FRα高表達且鉑類化療抗藥之復發性卵巢癌患者的長期生存，降低35%的疾病惡化風險和33%的全因死亡風險，治療反應率為42.3%。

DESTINY-PanTumor02研究提示，靶向HER2的ADC-優赫得（T-DXd）治療復發卵巢癌，HER2免疫組化（IHC）2+患者，治療反應率為達到45.0%， HER2 IHC 3+患者治療反應率為高達63.6%。

首個靶向CDH6的ADC R-DXd在既往接受過多種治療的卵巢癌患者，無論CDH6表達情況，都顯示出較好的預期結果，治療反應率為達48.6%。靶向TROP-2的ADC SHR-1921也嘗試在卵巢癌患者中應用。

卵巢癌患者根據基因等情況可分為BRCA陽性、BRCA陰性、HRD陽性、HRP等不同狀態，也可能還存在其他特點，例如葉酸受體表達狀態、HER2表達狀態、免疫細胞浸潤狀態等。按照腫瘤發生抗藥的機制而非其抗藥的種類對卵巢癌患者進行細分，為患者提供更個體化的診斷、預測和治療策略，不斷探索多種新型靶向藥物更加合理的應用方式，得出高品質的資料並指導臨床實踐，有效解決化療抗藥，也是個體化治療的體現，真正改善患者的生活品質及生存期。

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