新型PI3K標靶藥物Inavolisib在荷爾蒙受體陽性 HER2陰性晚期乳癌的治療角色

影片連結: https://youtu.be/Ae8GzWZmYGI

2024年03月22日 晚上20:00 開始

新型PI3K標靶藥物Inavolisib是針對荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性晚期乳癌的治療新藥物。

PAM訊號通路中很多位點的基因突變、擴增等均會參與調控腫瘤細胞的生長、增殖和存活，與乳癌等多種惡性腫瘤的發生、發展和轉移有密切的相關。而且，PAM訊號通路的過度啟動也是乳癌荷爾蒙治療產生抗藥的重要機制之一。

PI3K位於PAM訊號通路的上游，通過將PIP2轉化為PIP3啟動下游的訊號通路，PI3K在該訊號通路中扮演著重要角色。PIK3CA基因會編碼PI3K，由PIK3CA基因突變導致的PI3K訊號通路的異常，進而可以引起細胞失控性增殖和惡性腫瘤的發生。

在荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性的晚期乳癌患者中，大約有40%具備有PIK3CA突變，會導致PI3K訊號通路處於持續啟動的狀態，從而導致腫瘤生長不受控制、疾病進展和對荷爾蒙治療的抗藥性。而且PIK3CA突變是荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性的乳癌的一種預後不良的生物標記物。

基礎實驗和臨床研究證據證實，將PI3K/AKT訊號的通路上調，會促進雌激素受體依賴性和非依賴性的轉錄作用，有助於荷爾蒙治療的抗藥性，並導致乳癌細胞存活和增殖。而乳癌細胞在雌激素缺乏的時候，反而會嚴重依賴PI3K訊號通路的傳導，PI3K訊號通路的啟動，進而會導致雌激素受體的雌激素非依賴性啟動，雌激素受體進而磷酸化，隨後雌激素受體的調節基因會上調。

隨著CDK4/6抑制劑的應用，日益廣泛。當CDK4/6抑制劑發生抗藥後治療選擇尚無標準推薦，且幾乎所有荷爾蒙受體陽性 HER2陰性晚期乳癌的患者，對於CDK4/6抑制劑的抗藥都會隨著時間的推移而增強，而雌激素受體的上調與經過CDK4/6抑制劑治療的乳癌出現原發性或是獲得性抗藥的發生機制是息息相關的。並且抗藥基因的出現與ESR1、PIK3CA等基因突變相關。

目前已經再使用的PI3Kɑ異構體的特異性抑制劑-Alpelisib，主要副作用是高血糖和皮疹，嚴重等級的高血糖發生率為36.6%，嚴重等級的級皮疹發生率為9.9%，大約25%的患者因嚴重等級的導致Alpelisib停藥，中位治療持續時間為5.5個月。

而新型PI3K標靶藥物Inavolisib會選擇性結合p110α催化亞基，從而阻斷PI3K訊號通路的激酶活性，此外，其對PI3Kα的選擇性抑制力是其它I類PI3K亞型的300倍，可以在不顯著改變野生型p110α蛋白的情況下，選擇性地降解p110α突變體，當p110α減少後則可以防止PIP3的累積，進而使下游ATK訊號的傳導減弱，從而抑制乳癌細胞的增殖，提高該藥對PIK3CA突變腫瘤的治療潛力，且因而可避免因為抑制野生型信號傳導所致的副作用。

新一代PI3K抑制劑的Inavolisib，本身兼具高選擇性抑制PI3Κα，並且能夠特異性地去降解PI3Κα突變蛋白功能，

一項隨機性、雙盲、安慰劑對照、第三期臨床試驗INAVO120研究，該研究評估了Inavolisib+palbociclib+Fulvestrant 對比 安慰劑+palbociclib+ Fulvestrant 在具備有PIK3CA突變荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性的晚期乳癌中的療效與安全性，受試患者都是在輔助荷爾蒙治療期間或治療完成後12個月內發生疾病進展，且既往針對轉移性疾病未接受過系統治療。

結果顯示，Inavolisib+palbociclib+Fulvestrant治療組與對照組的中位疾病控制時間分別15.0個月與7.3個月（HR= 0.43）。

而Inavolisib+palbociclib+Fulvestrant的治療模式呈現出具有統計學意義和臨床意義的改善，降低了57%的疾病進展或死亡風險。而且，接受Inavolisib+palbociclib+Fulvestrant療各個亞組均觀察到與總體人群一致的獲益。

所以新一代PI3K抑制劑其憑藉這種獨特的雙重作用機制，為PIK3CA突變的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因數受體2陰性的晚期乳癌患者提供了更好地改善預後，成為治療上的更優選擇。

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