為了找到改善轉移性大腸直腸癌預後的最佳治療策略，醫學界做了許多努力。 具體而言，在 RAS、BRAF基因屬於野生型和 MSS(微衛星狀態穩定)的轉移性大腸直腸癌中，化療 (5-FU、irinotecan、oxall[latin)、血管內皮生長子 (VEGF)、表皮生長因子受體 ( EGFR） 和多激酶的標靶藥物，已被廣泛用於治療轉移性腸癌的主要治療方式。事實上，EGFR標靶治療被發現可以將轉移性大腸直腸癌的總體生存率提高 10-20% 。然而，耐藥性 隨著 KRAS 和 BRAF 突變的出現，這種標靶治療不可避免地會出現抗藥性，分別是因為影響細胞訊號通路和腫瘤微環境的內在和外在機制所驅動。

對EGFR標靶治療之所以發生抗藥性的內在機制:包括經由基因組改變和蛋白質磷酸化激活去影響 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 訊號通路。 此外，因為ERBB2/MET 的基因擴增和異常 IGF-1R 的活化也會刺激 EGFR 訊號通路的補償性反饋迴路信號傳導。 此外，上皮-間充質的轉化、糖酵解、脂質合成、脂肪酸氧化和維生素缺乏也是導致EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性的因素。

另一方面，腫瘤微環境也對EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性方面發揮作用。 這包括降低了發揮抗體依賴性細胞毒殺性的自然殺手細胞和巨噬細胞的功能障礙，以及讓作用型的T 細胞密度降低和壓抑免疫作用的PD-L1 蛋白表達增加，這些都是有助於癌細道存活的。而導致EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性的其他因素是癌症相關的成纖維細胞分泌了激活 RAS 或 MET 訊號通路，且促有絲分裂的生長因子釋放，以及異常的癌症血管生成。

導致EGFR標靶治療藥之所以發生抗藥性的另一個方面是由於經治療下所存活癌細胞的異質抗藥群體的出現引起的（即雖是EGFR藥物敏感的 RAS/BRAF 野生型細胞，但它們沒有被抗 EGFR 標靶治療消除）。

口服維他命C後的組織和血漿濃度，會受到人體嚴格地控制。 通常，體內維他命C的體內總體含量度在 300 毫克到約 2 克之間。維他命C的血漿濃度受到嚴格控制，一般不超過100μM。 粗略地說，在 30-180 毫克/天的適度維他命C的攝取量下，大約70-90% 的維他命C會被體內吸收。 然而，當口服維他命C劑量超過 1 克/天時，人體的吸收會減少到不足50%，並且吸收後的抗壞血酸會從尿液中排出。 然而，當維他命C通過靜脈注射的途徑給藥時，它會繞過胃腸道的體內調節，並且達到維他命C劑量依賴性的血漿濃度。 儘管如此，它的半衰期還是不到 2 小時。

高劑量維他命C於癌症臨床試驗中的數據整理

過去已經進行了幾項臨床試驗以測試高劑量維維他命C作為單一療法或與其他化療藥物聯合使用的安全性，以及確定可用於第二期和三 期試驗的維他命C最大耐受劑量。

Wang 等人將維他命C 與腸癌化療方案FOLFOX 或 FOLFIRI 聯用或不聯用bevacizumab標靶藥物用於大腸直腸癌或胃癌患者。 該研究報告顯示高劑量維他命C沒有出現藥物限制性的毒性，並且與對這兩種癌症採用相同化療方案的其他試驗相比，高劑量維他命C的血液學和胃腸道毒性較少。 Monti 等人對 14 名接受gemcitabine/erlotinib治療的4期胰臟癌患者給予高劑量維他命C。 儘管疾病控制時間和總生存期與單獨使用gemcitabine/erlotinib治療的患者相當，但 8 名患者中有7 名患者病情穩定，而另2 名患者出現疾病進展。 在另外兩項同樣針對胰臟癌的研究中，發現高劑量維他命C可以降低接受化療患者的嚴重毒性發生率。 其他關於高劑量維他命C對晚期癌症療效的研究並未顯示客觀的腫瘤反應。 關於毒性，一些臨床試驗中記錄了高劑量維他命C有輕微的副作用，主要是由於輸注高劑量維他命C的滲透負荷所導致，並且在充分補充水分作用下是可逆的，一項研究報告認為腎結石形成和低鉀血症可能與高劑量維他命C有關。 這些試驗中更嚴重的副作用與化療有關。 此外，應謹慎對待 G6PD 缺乏症(蠶豆症)患者，因為高劑量維他命C可於這類會者誘發溶血，所以在靜脈注射高劑量維他命C之前應該篩查患者是否有G6PD 缺乏症。 幾項研究的結果表明，靜脈注射高劑量維他命C的最佳劑量為 1.5 g/kg 或 70 至 80 g/平方公尺體表面積。

靜脈注射高劑量維他命C在 KRAS 和 BRAF 突變的大腸直腸癌中的作用

大約 40% 的轉移性腸癌患者會有RAS基因的突變，而有 BRAF 突變大約佔7%。 這兩種突變都顯示對 EGFR 標靶藥物具有抗藥性。 事實上，在開始抗 EGFR 標靶治療之前，對轉移性腸癌患者的腫瘤組織標本進行這些基因突變的檢測。

當具備KRAS 和 BRAF 基因的突變，會與癌細胞的 GLUT1 過度表達和過度依賴有氧糖酵解作為能量來源的機制有相關性。

有氧糖酵解，也稱為 Warburg 效應，是癌症的一個標誌，癌細胞儘管在有氧狀態下，仍會將葡萄糖轉化為乳酸。 這是因為糖酵解的最終產物-丙酮酸(由於丙酮酸脫氫酶激酶 1 的轉錄激活，而從粒線體轉出來)，使得丙酮酸脫氫酶失活所致。 結果會讓丙酮酸向乙酰輔酶 A 的轉化過程受阻，而丙酮酸會被轉移到細胞質中，在那裡丙酮酸被轉化為乳酸。

儘管從氧化磷酸化到有氧糖酵解的轉變，似乎會讓每莫爾的葡萄糖產生的能量更少，但與氧化磷酸化相比，後者的過程進展速度大約快了 10 到 100 倍，因此每單位時間下可以產生更多的 ATP。 儘管有氧糖酵解並非癌細胞所獨有，而且此現象也存在於快速生長的正常細胞中，但由於致癌基因的激活和腫瘤抑制基因的丟失，導致有氧糖酵解作用在癌細胞中得到加強和持續。 此外，有氧糖酵解維持代謝中間產物的產生，這些成分是生長的癌細胞其合成所特別需要，當這些中間產物被分流到戊糖磷酸途徑 (PPP) 時產生還原當量，並可以減少活性氧 (ROS)成分，進而有助於促進癌細胞的增殖。 最後，乳酸的積累會讓腫瘤微環境更加酸性，這反過來又會導致基因不穩定性的發生，如此會有利於腫瘤侵襲、細胞運動、上皮-間質轉化、轉移、抗細胞凋亡、免疫逃避和增強血管生成的癌化過程。

因此，針對這種特殊的葡萄糖代謝去進行重整，可能是 KRAS 和 BRAF 基因突變腸癌的有效治療選擇。 GLUT1 和 GLUT3 將氧化形式的維他命C -脫氫抗壞血酸 (DHA) 轉運到癌細胞中，在那裡它們會被還原成維他命C，同時消耗癌細胞中的穀胱甘肽 (GSH)、硫氧還蛋白和 NADPH。研究發現脫氫抗壞血酸轉運在 KRAS 和 BRAF 突變細胞中會有所增加，這是由於KRAS 和 BRAF 基因突變腸癌的 GLUT1 過度表達介導的。脫氫抗壞血酸的快速攝取及其在細胞內還原為維他命C，進而會耗盡細胞內的穀胱甘肽的儲備，導致 ROS 積累和 GADPH 失活。 最終結果是 KRAS 和 BRAF基因突變的腸癌細胞會出現能量危機和細胞凋亡，這點在KRAS 和 BRAF基因野生型腸癌細胞中未觀察到。

Aguilera 等人還證明了維他命C會破壞KRAS 和 BRAF基因突變的腸癌細胞的有氧糖酵解。 在 Jung 等人進行的一項研究中，維他命C與EGFR標靶藥物Cetuximab.聯合使用可以誘導細胞死亡。 這主要在具有突變KRAS 基因突變的腸癌中得到證實，且會受到 SVCT-2 (sodium-dependent vitamin C transporter 2) 所影響。 具體而言，內源性對SVCT-2 的剔除，會誘導 SVCT-2 陽性細胞對維他命C治療有抗性，而不表達 SVCT-2的腸癌細胞透過誘導 SVCT-2 出現異位表達，則會對維他命C治療有敏感性。 透過誘導SVCT-2 的表達可能是維他命C治療可以對抗KRAS突變的腸癌患者對EGFR標靶藥物Cetuximab.抗藥性的機制之一。

儘管沒有足夠的臨床證據支持在KRAS 和 BRAF基因突變的腸癌中使用高劑量維他命C。有一項第三期臨床試驗的數據顯示出有遠景的結果。 共有 442 名患者被分配接受化療（對照組）或是化療加上療程的第 1-3 天高劑量維他命C靜脈注射1.5 g/kg/天（實驗組），並追蹤了 24.5 個月。 雖然療效PFS、ORR 和 OS各方面，對照組和實驗組之間的結果相似。亞組分析顯示，實驗組中僅 KRAS基因突變的轉移性腸癌患者的疾病控制時間(PFS )因為高劑量維他命C的介入而有所改善，疾病控制時間從7.8 個月延長至9.2 個月，靜脈注射高劑量維他命C可以有異議地降低1/3的癌症病情惡化的風險。 最後，實驗組 33.5% 的患者出現了嚴重程度的治療相關副作用，而對照組的這一比例為 30.3%，證實高劑量維他命C的介入並不會增加化療的副作用。

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