HER2陽性乳癌，是一種乳癌亞型，約佔所有乳癌的20％，其特徵是HER2基因的擴增和HER2蛋白的過度表達，因此可能在每個癌細胞表面上都有一百萬個HER2蛋白受體，這一大群HER2蛋白會驅動這些癌細胞的行為，並使它們更具侵略性，並且對常規療法相對抗藥性。但是，一旦認識到這就是這種癌症如此行事的原因，就會導致HER2標靶治療療法的發展，例如trastuzumab, pertuzumab, lapatinib與 T-DM1。將這些藥物引入臨床後，已明顯改善了HER2陽性乳癌患者的治療效果，但目前治療HER2陽性乳癌的醫療需求仍然未得到十足的滿足。

HER2標靶治療的抗藥性，被認為是臨床上治療HER2陽性晚期乳癌的最大挑戰。目前在HER2陽性晚期乳癌的第一和第二線治療之後，在第三線治療中確實沒有標準。還有一個挑戰是，將近50％的HER2陽性乳癌患者在其病程中會出現腦轉移，目前正試圖確定可以穿透血腦屏障，且確實對這些患者存活有影響的系統性療法，顯然是不足的。另外，隨著患者繼續給予轉移性疾病的治療，但可悲的是我們沒有治癒HER2陽性晚期乳癌的治療方法。因此，目前對於治療HER2陽性晚期乳癌，不僅可以延長其疾病的控制時間，並延長其壽命，而且還可以將毒性和副作用降至最低的療法，對我們目前的醫療是非常重要的。而且隨著我們繼續開發更多針對該疾病的療法，如何鑑定生物標誌物以真正鑑定哪些患者可能會從某些療法獲得緩解和產生抗藥性，這兩項雙重挑戰都亟待解決。

抗藥性的發生，實際上是我們為什麼無法治愈轉移性患者的最大根本問題。即使我們已經採用了多種合併藥物的療法，但最終癌症仍會產生抗藥性。如果我們能夠確定產生抗藥性的機制，那將會很棒，因為這將有助於我們開發新的療法。

但是令人失望的是，儘管付出了很多努力，但確實沒有明確發現及了解為什麼癌症為何會產生抗藥性。許多臨床前研究，探討了其中可能有抗藥性的原因，例如下調或HER2表達下降。已經有一些研究關注旁路通路（如IGF-1受體）的上調，甚至其下游通路（如PI3K）被激活。但直到今天，我們還是無法真正清楚地了解抗藥性，但目前仍然有源源不斷的新藥開發出來，似乎對於已經對先前療法產生抗藥性的患者是有效的。有一個大問題，而且絕對是一個令人困惑的問題，患者甚至已經有多種針對HER2的療法，但HER2仍是該疾病的驅動因素，顯然，即使已經產生抗藥性，標定HER2蛋白仍然是很重要。

2019年，有許多不同HER2藥物的令人信服的研究數據，真正脫穎而出的是一些新的抗體藥物偶聯製劑，還有一種非常有趣的新型單株抗體似乎具有一定的免疫活性，且也出現了多種針對HER2的酪氨酸激酶抑制劑，這些藥物似乎很有希望。看似可以逐步解決抗藥性的問題，提出一些潛在的治療法，問題是該如何在臨床中使用這些藥物。

抗體藥物偶聯製劑(antibody-drug conjugates ，ADC )，基本上是一種從針對細胞表面蛋白HER2的單株抗體的藥物，它與細胞毒殺性劑（通常是化學療法藥物）偶聯。該抗體將化學療法特異地用於癌細胞，並希望避免化學療法損害正常組織，希望增加功效並可以減少有效載荷的毒性。

Enhertu (trastuzumab deruxtecan):新穎的抗體藥物偶聯製劑(antibody-drug conjugates ，ADC )

目前在臨床上使用trastuzumab Emtansine(或稱為T-DM1)，就是是第一個獲准用於任何實體癌的ADC。這是一種肯定具有良好療效的藥物，具有良好的毒性耐受。證明了ADC結合物的概念證明，也就導致了許多其他藥物的研發。最新的一種ADC稱為Enhertu (trastuzumab deruxtecan)，並且於2019年聖安東尼奧乳腺癌會議上提出的第二期試驗的測試結果。這項研究稱為DESTINY-Breast01，該研究招募了184位已集中確認HER2陽性晚期乳癌的患者。所有患者均接受過T-DM1和trastuzumab治療。三分之二的患者曾接受過Pertuzumab的治療，並且大多數患者還接受了其他HER2的治療，其中大部分是酪氨酸激酶抑制劑，這群是一個經過重度治療的人群；實際上，先前療法的中位數為六個。該試驗確實允許腦部轉移但治療穩定的患者，但不允許進行性或未治療腦部轉移的患者。對184例患者進行了治療，結果發現，就療效而言，該研究的主要終點被確認了，該ADC藥物之腫瘤客觀緩解率約為61％，並且似乎是持久性緩解的療效，因此中位緩解持續時間為超過14個月，中位無進展生存期超過16個月，這大大高於我們在其他針對晚期患者的研究中看到的水平；就功效而言，trastuzumab deruxtecan看起來是很有希望。該藥之安全性，對於大多數患者而言，常見的副作用是疲憊、噁心，且約有一半的患者脫髮，但對於大多數人而言，這些副作用是相當輕微，幾乎都是低等嚴重程度的。但是，該試驗的安全性數據中有一件與眾不同的事是，就是使用該藥後有出現間質性肺病或肺炎副作用，大約13％的患者發生了這種情況，所幸目前發現這些患者大多數是低等嚴重程度的；不幸的是，約有4例 (或2％)的患者死於間質性肺疾病。至於研究了肺炎的危險因子，似乎日本患者較容易出現此問題，並且更有可能患這種與藥物相關的肺炎，而且接受過多重治療的患者罹患此肺炎的機率較高。這些似乎是間質性肺病或肺炎的危險因子。所以間質性肺病或肺炎副無疑是該藥物重要的副作用，今後對Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 的建議是需要監測肺炎的副作用，該副作用通常表現出咳嗽，發燒或呼吸困難。如果懷疑是間質性肺病，無論是由於症狀還是由於影像學發現，都應該停藥。爾後需要進一步的評估，並讓患者去看胸腔內科醫師，考慮及早開始使用糖皮質類固醇。透過進行認真的監控，可以使肺炎嚴重程度更高的患者人數降至最低。這些數據讓Enhertu (trastuzumab deruxtecan)於2019年12月下旬獲得美國FDA核准，因此該藥物目前現在臨床上已經可用。

Margetuximab的新型抗體: 基本上就是trastuzumab的改良版

根據2019年聖安東尼奧乳癌會議的報告，另一種看起來很有潛力的藥物是一種名為margetuximab的新型抗體;它基本上就是trastuzumab的改良版。現在，我們知道trastuzumab除了阻斷HER2信號傳導外，還具有多種作用機制，可以刺激免疫系統攻擊HER2陽性乳癌細胞。透過眾所周知的ADCC(也稱為抗體依賴性細胞毒性)來實現的。當trastuzumab的Fc部分與自然殺手細胞和其他免疫作用細胞上的Fc受體結合時，就會發生這種ADCC的情況。

Margetuximab設計是通過修飾trastuzumab抗體的Fc部分，使其與Fc受體的結合更加緊密。這點可能尤其重要，因為很大一部分患者的Fc受體實際上具有多型態性，有數據表明trastuzumab在那些具有低親和力Fc受體的患者的療效不佳，而Margetuximab是被設計用在這群結合力不佳的患者，因為Margetuximab具有更好的結合力，比trastuzumab更好，特別是在那些具有低親和力Fc受體的患者中。

在名為SOPHIA的臨床試驗中進行了測試Margetuximab，這是一項隨機的第三階期臨床試驗，評估了Margetuximab與醫師選擇性化療分別使用在HER2晚期疾病的患者。研究結果顯示總體生存和無進展生存率都屬中等，但與trastuzumab再度使用者相比，Margetuximab可以顯著提高了生存率。但2019年公告了更新的總體生存數據，Margetuximab改善預後的優勢很小。在統計學上分析屬於非顯著，但是，如果他們專門研究具有這些低親和力受體的亞組（佔了85％），則可能會在四個月左右的時間內獲得更大的生存獲益，且差異性已接近統計學意義。從安全角度考慮，Margetuximab的耐受性非常好，毒性特徵類似於trastuzumab，但有一個例外，那就是Margetuximab引起之輸注相關的反應更多。

這確實是一種有趣的新作用機制。T-DM1有另一項試驗，使用標準的PD-L1或PD-1抑制劑以及HER2的標靶療法，兩者合併指顯示出非常低的活性。來自SOPHIA的這種數據，使我們第一次意識到免疫療法或許也可以治療HER2陽性乳癌疾病。目前有一項一線研究，希望能像我們在其他免疫療法中所看到的那樣，而免疫治療在治療早期往往會起更好的作用，也許margetuximab甚至更早期甚疾病中的療效，都比在後期治療要更好。

免疫新藥utomilumab:4-1BB的促動劑

另一種是研究其他免疫的靶標作用點，這與SOPHIA臨床試驗中所看到的ADCC效應似乎是有關聯性的。那就是一種稱為4-1BB的標靶作用點，這是免疫細胞表面上的另一個標靶作用點，可以在自然殺手細胞以及T細胞上刺激ADCC的反應，目前有一種新藥utomilumab，是4-1BB的促動劑，它可以刺激4-1BB的活性。 目前於AVIATOR臨床試驗正在測試於免疫檢查點抑制劑和trastuzumab化學療法之上，再行添加4-1BB促動劑，是否會刺激HER2陽性晚期患者的更大免疫反應。這或許也表明我們可能會開始在HER2陽性乳癌中看到更多的免疫活性被激發，這將可能是一件好事。

新型HER2酪氨酸激酶抑制劑:Tucatinib

酪氨酸激酶抑制劑是一類藥物，也被稱為小分子抑制劑。有學者認為這些小分子抑制劑實際上可能具有穿越血腦屏障的潛力，並且對HER2陽性乳癌患者的中樞神經系統轉移有一定作用。過去曾使用lapatinib，這是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，治療陽性乳癌患者的中樞神經系統轉移。而HER2CLIMB研究Tucatinib的研究結果，Tucatinib也是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，但與眾不同之處在於它具有HER2特異性，它對EGFR的抑制作用實際上並沒有那麼多，這可能有利於Tucatinib具有較低的藥物毒性。目前還有其他酪氨酸激酶抑制劑藥物正在試驗，包括不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，如pyrotinib, poziotinib 、 neratinib，那是另一類已經完成第三階段試驗的藥物。

該項名為HER2CLIMB研究，是一項國際雙盲安慰劑對照試驗，對600例HER2陽性乳癌、患有轉移性且均接受過trastuzumab、pertuzumab與紫杉醇和T-DM1治療的患者進行了研究，患者以二對一的方式隨機分組，接受trastuzumab搭配capecitabine或trastuzumab搭配capecitabine與tucatinib的組合。該試驗的獨特之處在於允許腦轉移患者進入本研究，這不僅限於先前接受過治療的腦部轉移疾病穩定的患者。也允許患者在進入試驗時患有新近發現的腦轉移，以及既往接受過治療且現在腦部疾病惡化但不需要立即進行局部治療的患者。這項研究的主要終點是無進展生存期(PFS)。該試驗結果達到了這一終點，顯示了使用tucatinib治療的患者中，疾病惡化的風險降低了50％。此外，關鍵的次要研究終點包括腦轉移患者的總體生存率和無進展生存率。與安慰劑組相比，tucatinib組的死亡風險降低了大約三分之一。就腦轉移而言，從這項研究中可以明顯看出，他們也從tucatinib的治療中獲益。在該類患者群中，疾病惡化風險也減少了一半。而於一年後tucatinib組中有25％發生腦轉移的患者仍然活著，並且沒有疾病進展，而對照組中的所有患者都經歷腦轉移惡化的情形。

這可以說是一個非常重大的的醫療進展，而這一類藥物的毒性，也是其他一些酪氨酸激酶抑制劑的問題，就是因為這類藥物也抑制EGFR，所以可能導致腹瀉、皮膚毒性或皮疹等毒性。但是在HER2CLIMB研究中的tucatinib，我們發現tucatinib實際上是一種耐受性很強的藥物，確實還是有最常見的副作用，包括腹瀉，噁心，疲勞和嘔吐，但是低等嚴重程度的，而且實際上，副作用是可控制的和可逆的，而且在該試驗中未被要求腹瀉的是現預防，僅在必要時使用，兩組之間的止瀉藥使用時間，實際上是相當的，這表明除了治療療效中看到的令人興奮的功效結果外，tucatinib似乎也具有良好的耐受性。

另外獨特之處在於，tucatinib已經獲得了腦部轉移疾病惡化之患者的隨機臨床試驗的真實療效。有待Tucatinib的本研究結果獲得美國FDA的批准，這確實有機會擴大了我們用於三線治療轉移性HER2陽性乳癌患者的武器庫。對於那些曾經使用過trastuzumab、pertuzumab與紫杉醇和T-DM1治療，確實是一項福音，且擴展了我們針對腦轉移患者的軍火庫。展望未來，Tucatinib的出現，可以讓更多的患者實際接受全身治療，Tucatinib或許也作為治療腦轉移的第一步，並希望將局部腦放射治療推遲到Tucatinib失敗以後。HER2CLIMB研究，該研究沒有用口服標靶完全取代trastuzumab，在trastuzumab上添加了Tucatinib，trastuzumab與Tucatinib之間存在有一定的協同作用，也許這應該是使用這些藥物的最佳方法。

Neratinib:新穎腦轉移治療用藥

另外一個NALA研究，是一項隨機的第三期的臨床試驗，研究了轉移性HER2陽性乳癌患者使用neratinib加 capecitabine 或是 lapatinib搭配capecitabine，進行兩者的的比較。這適用於。大約三分之一的患者接受了trastuzumab、pertuzumab與 T-DM1治療；但沒有像HER2CLIMB研究中的患者群那樣，先前已經進行充分的重度處置。但是，仍然有三分之一的患者接受了所有這三種療法。另一個不同之處是，在該項研究中，腦轉移患者必須患有先前已治療過的穩定疾病；它不允許腦轉移惡化的患者進入該研究。就研究的主要終點而言，與lapatinib搭配capecitabine治療的患者相比，neratinib加上 capecitabine治療的患者的疾病控制時間改善了大約兩個月。且該試驗表明，與未接受基於neratinib的治療的患者相比，接受neratinib加上 capecitabine治療的患者接受局部腦部放射治療的比例減少了。對於那些照顧HER2陽性乳癌出現腦轉移性疾病患者的人來說，當患者不再有放射線治療選擇時，這將是一個大問題，因為過去全身性療法是如此有限，現在，看來現在有一些不錯的選擇tucatinib與neratinib。

另一項研究使用neratinib進行，似乎也很有希望。一項名為TBCRC-022的研究專門針對患有新的腦轉移或是惡化的HER2陽性乳癌患者。這些患者接受neratinib加上 capecitabine治療。在未曾接受過lapatinib的患者中，腦轉移之腫瘤的客觀緩解率接近50％。在先前曾接受過口服標靶的患者（如lapatinib）中，中樞神經系統轉移仍然有大約33％左右的良好反應。因此，，neratinib也是一種似乎可以跨越血腦屏障、並具有治療腦轉移活性的藥物。但在考慮使用neratinib時，要考慮的重要事項之一是藥物的副作用，因為腹瀉是neratinib使用上需要高度關注的問題，但可以通過腹瀉預防性處置來解決。這樣的預防性處置似乎有所幫助，但仍有相當數量的嚴重等級腹瀉發生。

默西博士：希望我們將來會看到更多類似的試驗。

結論

看到目前的進展，目前多種藥物，這些藥物幾乎所有的研究都在轉移性疾病之第三線或以後的空間中。我們將如何確定首先使用哪個患者，哪些患者使用這要，而另一個患者要怎麼辦呢？目前認為有很多選擇固然是一個很好的優勢，尤其是在這個疾病實體中，但有幾件事需要牢記。

患者確實的特徵；所有患有HER2陽性轉移性乳癌的患者都有發生腦轉移的風險，隨著我們看到更多數據，希望tucatinib在預防腦轉移中可以有潛在作用，這可能會使醫療中的某些事情變得容易一些。其他要點是要考慮到藥物毒性。正如前面提到trastuzumab deruxtecan的某些危險因子，可能會讓間質性肺炎機會增加。在選擇trastuzumab deruxtecan治療時，要牢記的一些風險因子，這些者是否具有潛在的肺毒性，甚至要考慮其種族，以查看他們是否有更大的潛在毒性風險，這都非常重要。

三線治療使用Trastuzumab deruxtecan對於腦部轉移穩定的患者，其療效不會受到影響，但是目前沒有該藥物用於腦轉移惡化病患的任何數據。腦轉移是一個主要問題的患者，目前對於患有腦轉移疾病惡化的患者，先使用tucatinib是解決該問題的正確方法。對於那些患者來說，沒有腦部轉移疾病的患者，尤其是那些患有症狀性疾病或疾病範圍廣泛的患者，利用Trastuzumab deruxtecan，會有較高的反應率和療效較持久的益處，這是個更好的選擇。是否使用得更早，在先前接受較少治療的人群中，它的功效可能會更大嗎? 以及哪種藥物相對於其他哪種藥物患者將表現最佳療效呢?可能要更多的數據，這才有助於我們就如何對藥物治療給予排序做出明智的決策。

所以考量患者的喜好以及藥物的特性。與每個患者討論不同藥物的優缺點。這是成為腫瘤科醫生的重要工作。

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