NTRK1, NTRK2以及NTRK3基因 (基因產物為TRKA, TRKB以及TRKC酪胺酸激酶接受器) 產生之基因融合突變非常罕見，但很多不同種類的癌症都有可能帶有這類型的突變。這樣的基因融合突變導致癌症細胞在沒有訊號刺激時，激酶仍會持續活化細胞生長與存活等訊息傳遞路徑。

NTRK1、2、3基因編碼的TRKA、TRKB、TRKC蛋白激酶，與各自不同的配體結合後啟動，透過RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ下游途徑來影響細胞增殖、分化、代謝和凋亡。當NTRK基因與其他基因發生重組後，表達融合性癌蛋白，會開始非配體依賴性的啟動細胞增生訊號傳遞路徑，從而導致癌症發生。

Larotrectinib是一個正在研發中的泛TRK抑制劑，過去臨床試驗數據，包含了孩童、青年以及成人等不同年齡層的病患。共有55位病患，分別為13種不同的癌症，包含唾腺癌(12位)、肉瘤(10位)、嬰幼兒纖維肉瘤 (7位)、肺癌(5位)、甲狀腺癌(5位)、大腸直腸癌(4位)、黑色素瘤(4位)、膽管癌(2位)、腸胃道間質瘤(2位)、其他腫瘤(4位)。分析46位數據完整的病患後發現，治療反應率為78%，且有13%的病患達完全反應。最新的分析結果顯示，病患中持續使用藥物的時間最長達23個月，且疾病無惡化存活期仍未達到中位數。

Larotrectinib副作用方面，大多為一級與二級的藥物治療相關副作用，包括頭暈(20%)、疲倦(18%)以及噁心(18%)。此份研究結果明確指出使用Larotrectinib在帶有TRK基因融合突變的癌症病患有很好的治療效果。

上述研究顯示，55例成人和兒童NTRK融合基因陽性癌症患者中，獨立審查委員會評估有41例（75%）患者獲得治療反應，研究者評估有44例（80%）獲得治療反應。美國FDA於2018年11月26日核准了Loxo公司研發的這個標靶藥Vitrakvi (Larotrectinib)，可用於實體腫瘤、且帶有NTRK融合基因 (一種基因突變)的病人，不限定腫瘤位於哪個器官。許多臨床試驗顯示，帶有NTRK融合基因的病人，用藥後有效率高達七成五，引起醫界高度關注。

NTRK融合基因的發現以及larotrectinib的上市，過去一度為財經投資媒體廣泛報導，larotrectinib 的短期卓越療效及廣泛癌腫之應用不可否認，甚至被部分媒體封為”神藥。但larotrectinib的長期療效以及安全性又是如何，尚無相關研究。

近來醫學期刊《柳葉刀•腫瘤》（Lancet Oncology）發表了一項匯總分析的研究結果，再次證實NTRK融合實體癌是一種獨特的分子亞群腫瘤，larotrectinib確實對其具有高度治療活性，並且安全性佳可以讓患者長期使用，因此建議臨床實務中要加強要對兒童和成人實體癌的NTRK基因融合檢測，特別是特殊NTRK基因融合高度盛行的癌腫，以篩選可能受益患者。目前NTRK融合的檢測方法主要包括DNA或RNA的次世代基因測序(NGS)、螢光原位雜交法(FISH)或免疫組織化學染色。

Larotrectinib主要作用於TRKA、TRKB、TRKC激酶，用於治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉移性實體癌。該藥物初上市時，其中位治療反應持續時間和無進展生存均尚未達到分析階段，最初分析的病例中肺癌、黑色素瘤、大腸癌和乳腺癌幾種常見癌症類型的比例較低，藥物治療的長期安全性當時亦是未知。

為了明確上述問題，Hong教授最近等對於3項Larotrectinib的1、2期臨床試驗進行了匯總研究分析（pooled analysis），患者年齡≥1個月，患有轉移性或局部進展期的非中樞神經系統原發癌正，且NTRK融合基因陽性，Larotrectinib成人用量多為100mg 2次/日，兒童為100mg/m² 2次/日。

以下是該研究分析內容:

1. Larotrectinib確實有高的治療有效率和長的治療反應持續時間

這項匯總分析的患者數量是既往研究數量（55例）的將近3倍，常見的癌種比例也增加了（比例:肺癌8%，結腸癌5%，黑色素瘤4%，乳腺癌3%），追蹤調研時間更長。分析結果顯示，Larotrectinib對多個癌瘤都具有很高的治療活性，所有可評估Larotrectinib治療的患者中，高達79%的患者有腫瘤客觀治療反應，完全緩解比例有16%。

不論NTRK融合基因的狀態，260例接受Larotrectinib治療的患者中，最常見的嚴重等級的相關不良事件是肝功能異常有3%、貧血有2%和中性白血球減少有2%。最常見的Larotrectinib相關嚴重不良事件是肝功能異常（＜1%），噁心（＜1%），且沒有發生與治療相關的死亡。

這項研究還顯示，Larotrectinib治療有反應的時間持久，總體中位治療反應持續時間長達近3年(35.2個月)，中位疾病控制時間(PFS)有28.3個月。需要強調的是，上述治療成績是在多數患者既往都接受過標準治療、腫瘤類型和腫瘤遺傳學背景完全不相同的條件下獲得，然而其療效甚至優於許多具有專屬特異性標靶治療的療效，很類似於第三代ALK抑制劑一線治療非小細胞肺癌的成績。

2.Larotrectinib對中樞神經系統癌病灶有治療活性

雖然大多數NTRK基因融合的癌症不易發生中樞神經系統轉移，但少數腫瘤如肺癌、甲狀腺癌和黑色素瘤還是會發生中樞神經系統轉移。這項研究的資料表明，有中樞神經系統轉移和無轉移的患者，Larotrectinib的總體治療療效竟然相似。結合既往研究過的顱內治療反應，Larotrectinib對中樞神經系統疾病具有很好的治療活性。

3.Larotrectinib的長期安全性和耐受性良好

根據260例接受Larotrectinib治療患者的安全性分析，證實Larotrectinib的耐受性良好，即便是長時間治療患者，也具有良好的耐受性。因為不良事件導致藥物減量的患者比例只有8%。因為藥物相關不良事件導致停藥的比例僅為2%。長期追蹤後並無新發不良事件，治療相關不良事件並不常見，且多為輕等程度等級。當然Larotrectinib的安全性研究還需要更長的時間追蹤，更要著重發現有無延遲性的不良反應，尤其是對兒童患者的影響更需進一步關注。

4.Larotrectinib的抗藥性

關於Larotrectinib的抗藥性，既往研究認為其導致原發性抗藥的可能機制:包括NTRK3 G623R突變、雖有NTRK分子融合但並不表達致病蛋白，以及檢測假陽性。Larotrectinib的續發抗藥性的機制:包括NTRK激酶域突變或旁路通道啟動。現有臨床資料表明，特定的抗藥性機制可以被下一代NTRK抑制劑所克服，如selitrectinib和repotrectinib。

有多少病人帶有NTRK融合基因? 整體來說非常少僅約1%，但每種癌症比例不同，例如肺癌和大腸癌約有1~3%、在某些罕見癌症卻高達9成 (唾液腺癌)。

Larotrectinib是美國FDA第二個依照腫瘤的基因特徵核准的藥物 (而非依照腫瘤所在的器官)，而第一個是2017年一種免疫藥物pembrolizumab獲得ao美國FDA核准可以用於所有帶有特定基因特徵 (MSI-High，高度微衛星不穩定性) 的實體腫瘤。

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