Ibrutinib 為抑制布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) 功能的標靶治療。

Ibrutinib適應症與用途:

1.被套細胞淋巴瘤

Ibrutinib適用於對先前治療無效或復發的被套細胞淋巴瘤 (Mantle Cell Lymphoma, MCL)成年病人。

2. 慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤

Ibrutinib適用於治療慢性淋巴球性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(Small Lymphocytic Lymphoma ,SLL)成年病人。

3. 17p缺失性之慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤

Ibrutinib適用於治療患有17p缺失性之慢性淋巴球性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)的成年病人。

4. Waldenström氏巨球蛋白血症

Ibrutinib適用於治療先前曾接受至少一種治療或於第一線治療時不適合接受化學免疫治療(chemo-immunotherapy)的Waldenström氏巨球蛋白血症 (Waldenström’s macroglobulinemia ,WM)的成年患者。

5. 邊緣區淋巴瘤

Ibrutinib適用於治療須接受全身性治療且先前曾接受至少一種抗CD20療法的邊緣區淋巴瘤(Marginal Zone Lymphoma ,MZL)成年患者。

6. 慢性移植體抗宿主疾病

Ibrutinib適用於治療使用一線或多線全身性療法治療失敗後的慢性移植體抗宿主疾病(chronic Graft-Versus-Host Disease, cGVHD)成年患者。

建議劑量

1. 被套細胞淋巴瘤與邊緣區淋巴瘤

Ibrutinib用於治療MCL與MZL的建議劑量為每日一次口服560毫克(四顆140毫克膠囊)，直到疾病惡化或無法承受毒性反應為止。

1. 慢性移植體抗宿主疾病

Ibrutinib用於治療cGVHD的建議劑量為每日一次口服420毫克(三顆140毫克膠囊)，直到cGVHD惡化、基礎惡性腫瘤復發或無法承受毒性反應為止。當患者不再須要使用治療cGVHD的藥物時，應視個別病患的醫療評估結果停用Ibrutinib。

3.慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤:用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)與Waldenström氏巨球蛋白血症的建議劑量為每日一次口服420mg，直到疾病惡化或無法承受毒性反應為止。Ibrutinib與bendamustine及rituximab （每28 天投藥一次，連續6個週期）併用於治療CLL/SLL 時的建議劑量為每日一次口服420mg，直到疾病惡化或無法承受毒性反應為止。

藥品須整粒吞服，並搭配充足的飲水(至少250ml) ，可以在飯後或空腹時服用；不可咀嚼、壓碎或打開服用。

如果在預定的時間未服用Ibrutinib，可於同一天內儘快服藥，並於第二天恢復正常的服藥時間。不可為了彌補漏服的劑量而額外服用更多的Ibrutinib膠囊。

肝功能輕度損傷（Child-Pugh A級）患者，Ibrutinib每日劑量減少至140mg；中度損傷（Child-Pugh B級）患者，Ibrutinib每日劑量減少至70mg；均需密切監測毒性，必要時須停止治療。對於肝功能嚴重損傷（Child-Pugh C級）患者，則建議避免使用。

如果發生任何第3 級（含）以上的非血液學毒性反應、第3 級（含）以上的嗜中性白血球減少症合併感染或發燒、或第4 級的血液學毒性反應，應暫時停用Ibrutinib。一旦毒性反應的症狀緩解至第1級或治療前的狀態（復原），可以起始劑量重新開始Ibrutinib治療。如果再度出現毒性反應，應以減少一顆膠囊（140mg）的方式來降低劑量。如有需要，可考慮將劑量再減少140mg。如果這些毒性反應在兩次降低劑量之後仍持續存在或再度發生，則應停用Ibrutinib。建議劑量調整方式如下：

Ibrutinib 主要是經由細胞色素 P450 酵素 3A（CYP3A）代謝。使用時不建議與強力 CYP3A4抑制劑（如 ketoconazole, clarithromycin, ritonavir, voriconazole, mibefradil 等），或 CYP3A4 誘導劑（如 rifampin, avasimibe, St. John’s wort, phenytoin, carbamazepine 等）合併使用，因會造成 ibrutinib 治療劑量的過高或不足，進而影響治療。

由於臨床試驗間的收案條件差異極大，因此在一種藥物之臨床試驗中所觀察到的不良事件發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率進行比較，也可能無法反映實際臨床中所觀察到的發生率。

Ibrutinib 最常出現的不良反應為:

常見副作用及發生率(發生率>10%)

心血管: 周圍水腫（12％至35％），高血壓（6％至17％）

中樞神經系統: 疲勞（21％至57％），頭暈（11％至20％），頭痛（12％至18％），焦慮（16％），發冷（12％）

皮膚: 皮疹（12％至29％），皮膚感染（14％至16％），搔癢（11％至14％）內分泌和代謝: 高尿酸血症（15％至16％），低蛋白血症（14％），低鉀血症（12％至13％），脫水（12％）

胃腸道: 腹瀉（36％至59％），噁心（20％至31％），口腔炎（14％至29％）便秘（12％至25％），腹痛（14％至24％），嘔吐（ 11％至23％），食慾下降（16％至21％），消化不良（11％至19％），胃食道逆流（13％），上腹痛（13％）

泌尿生殖: 尿路感染（10％至14％）

血液學和腫瘤: 血小板減少症（33％至69％；3/4級：5％至17％），嗜中性白血球減少症（22％至53％；3/4級：13％至29％），瘀傷（12％至51％；等級3/4 ≤2％），血紅素降低（13％至43％；等級3/4：≤13％），出血（26％至30％；等級≥3：≤6％；≥3級出血事件包括胃腸道出血，血尿，術後出血，顱內出血，硬膜下血腫），瘀點（11％至16％），惡性腫瘤（繼發性；3％至16％；非黑色素瘤皮膚癌最常見；另有癌瘤(carcinoma)和組織細胞肉瘤1例

神經肌肉和骨骼: 肌肉骨骼疼痛（14％至40％），肌肉痙攣（11％至29％），關節痛（11％至24％），虛弱（14％），關節病（13％）

眼科: 乾眼症（17％），流淚增加（13％），視力模糊（10％至13％），視力下降（11％）

呼吸系統: 上呼吸道感染（16％至47％），呼吸困難（12％至27％），咳嗽（13％至22％），鼻竇炎（11％至22％），肺炎（11％至21％），鼻出血（11％~19％），口咽痛（14％），支氣管炎（11％）

其他: 發燒（17％至25％），跌倒（17％）

副作用及發生率(發生率1%~ 10%)

心血管:心房顫動（≤9％），心房撲動（≤9％）

感染:敗血症（10％）

腎臟:血清肌酸酐增加（1.5至3 x ULN：9％）

副作用及發生率(發生率<1%)

上市後和/或病例報告:血小板聚集異常，肝功能衰竭，過敏（包括過敏性休克血管性水腫，蕁麻疹），低鈉血症，間質性肺病，甲狀腺腫，卡氏肺孢子蟲引起的肺炎，肺炎，進行性多灶性白質腦病(multifocal leukoencephalopathy)，HBV再激活，腎功能衰竭，Stevens-Johnson症候群，腫瘤溶解症候群，心室性心動過速

茲就處置方面予以介紹

1. 心血管方面：嚴重甚至致命的心律不整可能在治療期間時發生，包括3級以上的心房顫動及心室性心律過速。特別是原本就有心臟病危險因子的患者，如：高血壓，感染（急性）或有心律失常史。需定期監測心律失常的臨床症狀（如心悸，頭暈，暈厥，胸痛）；如果出現症狀或新發生的呼吸困難，應進行心電圖檢查。如果持續發生心律失常，應評估Ibrutinib治療和劑量調整的風險/效益。

2. 中樞神經系統：可能導致頭暈，疲勞和/或虛弱，這可能會損害身體或精神能力；若患者執行需要精神警覺的任務（例如，操作機器，駕駛）需特別提醒。

3. 胃腸道毒性：腹瀉是最常見的胃腸道副作用，提醒患者要攝取充足的水分。

4. 血液學影響：接受單一Ibrutinib治療B細胞惡性腫瘤的患者臨床研究中常

發生3級和4級嗜中性白血球減少。抽血血液計數檢驗是必須的。在治療開始時，通常在治療的前幾週內可能發生淋巴細胞增多（從基線增加≥50％）。淋巴細胞的增加是暫時的，發生時程中位數為8週（套細胞淋巴瘤）或14週（慢

性淋巴細胞白血病）。有些患者會發展成淋巴細胞增多症（ 淋巴細胞>400,000 / mcL）並出現顱內出血，嗜睡，頭痛和步態不穩定（某些病例可能與疾病進展有關）。須監測患者的白血球，特別是經歷淋巴細胞快速增加至> 400,000 / mcL的患者。

5. 出血：可能發生3級以上的出血事件（顱內出血[包括硬膜下血腫]，胃腸道出血，血尿和術後出血）；有些事件是致命的。大約有一半接受Ibrutinib的患者會出現任何等級的出血事件，包括瘀傷和瘀點。致命性出血事件通常在病人有危險因素（創傷，抗凝血劑，抗血小板藥物）的情況下發生。所以如果有使用Warfarin治療的CLL患者則不建議使用Ibrutinib。根據手術類型和出血風險，接受Ibrutinib治療的患者在手術前後建議需停用Ibrutinib 3至7天，以減輕手術期出血的風險。近半數患者接受治療時曾發生各種等級的出血事件，包括瘀傷和出血點，目前這些出血事件的發生機制尚未充分被瞭解。所以患者若同時使用抗血小板或抗凝血藥物時，可能會增加出血風險，因此應監測患者是否出現出血的徵兆。另方面，使用ibrutinib 的病人，接受手術前及手術後，應依據手術類型和出血風險，評估停用 ibrutinib 至少3 至 7 天的效益與風險。

6. 高血壓：接受Ibrutinib治療的患者有可能發生高血壓。高血壓的發病時間

中位數為4.6個月（從0.03至22個月）。在開始治療後如果有新發生高血壓或

是無法妥善控制的高血壓。可能需要給予降血壓藥物治療或調整現有的降血壓治療方案。

7. 感染：嚴重甚至致命的感染可能在治療期間發生，包括細菌，病毒和真菌感染。也有肺孢子蟲肺炎（PCP）的病例。監測和評估發燒和其他感染跡象/症狀並妥善處理。對於有伺機性感染風險的患者可評估是否進行預防性投藥。

8. 惡性腫瘤：接受Ibrutinib治療的患者有可能發展其他惡性腫瘤，包括皮膚癌和其他腫瘤。治療期間須評估是否有出現其他惡性腫瘤的症狀。

9. 腫瘤溶解症候群：發生率雖然罕見，但也曾發生患者尿酸濃度升高到第4

級的程度。所以對於有風險的患者須密切監測並妥善處置。小板減少和貧血。

根據動物試驗的結果，會對胎兒造成傷害，因此建議在治療期間應避免懷孕，在使用最後一劑後亦應避孕 1 個月。目前並無任何關於 ibrutinib 或其代謝物是否會出現於人類乳汁、對餵哺母乳之嬰兒、或對乳汁生成作用之影響方面的資料，因此 ibrutinib 用於授乳婦治療之前，應先權衡評估哺乳對嬰兒和治療對授乳婦之間的效益。

對於CLL患者要選擇Ibrutinib單一藥物作為第一線治療用藥仍是一大負擔。目前針對Ibrutinib的治療時間需要多久尚未有定論，通常是繼續治療，直到病程進展或是發生嚴重不良事件為止。

何時是需要主動聯絡主治醫師或健康照護提供者的時機：

無論白天或晚上，如果您發生以下任何症狀，請主動聯絡您的醫師或健康照護提供者：

高燒 38° C 以上或發冷 (兩者都是感染的可能徵兆)、呼吸急促或其他呼吸問題、咳嗽和出血不止。

如果您注意到以下任何徵兆，請主動聯絡您的醫師或健康照護提供者：

經常腹瀉，糞便為黑色、瀝青色或帶血，長時間的頭痛，意識混亂，語言習慣改變，噁心，嘔吐，無法進食或飲水達 24 小時，脫水徵兆，皮膚發黃或眼睛發白，尿液呈深色或褐色，胃部右側疼痛，容易出血或瘀青，皮疹，發癢，起水泡，有痰或無痰的咳嗽，口瘡，排尿時有疼痛或灼熱感，以及極度疲倦。

如果您察覺任何不尋常的症狀，請務必主動聯絡您的醫療照護提供者。

服用 ibrutinib 藥物時溫馨的提醒：

請勿在服用 ibrutinib 期間喝葡萄柚汁、吃葡萄柚、酸橙 (Seville orange) 或楊桃。

其他藥物會影響身體排出 ibrutinib 的過程，這可能會影響到 ibrutinib 發揮的效果。範例包括 Azole 類抗黴菌藥物 (例如 itraconazole、ketoconazole)、boceprevir、nefazodone、聖約翰草(貫葉連翹，St. John's wort)、telaprevir、HIV 蛋白酶抑制劑、巨環內酯抗生素 (例如紅黴素 (erythromycin)、clarithromycin、利福黴素抗生素 (rifamycin，例如 rifampin、rifabutin)、某些用於治療癲癇的藥物 (例如 carbamazepine、phenytoin)，以及其他藥物。

攝取充足的水分，除非另行指示，否則每 24 小時請飲用至少 2 到 3 公升的液體。

經常洗手，每次服用 ibrutinib 之後也要洗手。

服用本藥物可能會增加感染的風險，因此請避免擁擠的人群，或是正在感冒的人，並且在出現發燒或任何其他感染的徵兆時，主動聯絡主治醫師或健康照護提供者。 請務必告訴您的主治醫師或藥師， 正在服用的任何其他藥物 (包括處方藥物、成藥、維他命和藥草療法等)，重點強調抗凝血劑和其他影響血小板凝集的藥物。

盡可能使用電動刮鬍刀和柔軟的牙刷，以盡量減少出血。

避免可能導致受傷的身體接觸運動或活動。

為了在服用 ibrutinib 期間協助治療/預防口瘡，可以使用 1 茶匙的小蘇打溶在 250 毫升的水中，每天漱口三次。

為了減少噁心，請依照醫師的處方服用抗噁心藥物，並且少量多餐。

一般來說，應該盡量減少酒精性飲料的飲用，或是避免在服用 ibrutinib 時飲酒。維持良好的營養攝取，並且充分休息。

如果沒有得到您的醫師核准，請勿接受任何種類的預防或疫苗接種。 避免在陽光下曝曬。

請擦防曬係數 SPF 15 (或更高) 的防曬用品，並穿著保護性的衣物。

請告訴所有的健康照護提供者，其中包括您的醫師、護士、藥師和牙醫，正在服用 ibrutinib的情形。

在某些類型的手術前，可能必須暫時停用本藥物。如果停藥，醫師會告訴您在手術或治療程序之後，何時重新開始服用本藥物。有時為了控制藥物毒性，或是在手術前為了減少出血，必須暫時中斷使用 ibrutinib。目前 ibrutinib 對手術暫時停藥的建議是大手術一週、小手術三天，對於如白內障手術、小型牙科手術及未採取切片的結腸鏡檢查等則無需中斷用藥。

大約有五分之一的 Waldenström氏巨球蛋白血症患者會在停止使用 ibrutinib 時 (通常是在停藥後的 2 天內) 產生戒斷症狀 (發燒、身體疼痛、夜間盜汗、肌肉疼痛、發冷、頭痛和疲倦)，而在重新開始服用 ibrutinib 後，這些症狀就會迅速解決。戒斷症狀的出現比率在血清 IgM 濃度 ≥4,000 mg/dL 時開始服用 ibrutinib 和 CXCR4 突變患者中較低，而在服用 ibrutinib 時達成極佳部分反應 (VGPR) 的患者中，出現比率較高。在發生戒斷反應的患者中，有三分之二在停止使用 ibrutinib 期間，並沒有疾病惡化的證據。在停止服用 ibrutinib 期間出現惡化的患者，只要重新開始服用 ibrutinib，就會在 3 個月內再次產生反應。

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