癌症治療在近三十年來有十足的進步，其中乳癌患者的死亡風險就下降了近一半，這應該要歸功於乳癌篩檢、早期乳癌治療成績傲人，以及更有效、副作用更少的乳癌新治療方法。

拉斯克-狄貝基臨床醫學研究獎（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award）是一項由拉克斯基金會頒發的醫學獎，用以奬勵那些對醫學診斷、預防與治療方面有功勞的人所頒發的一個獎項。拉斯克臨床醫學獎被認為是臨床醫學界的最高獎項，拉斯克的兩項獎項（基礎醫學獎和臨床醫學獎）被認為是僅次於諾貝爾生理學或醫學獎的醫學界最高榮譽。2019年9月10日，位於美國紐約的阿爾伯特與瑪麗拉斯克基金會（Albert and Mary Lasker Foundation）公布了2019年拉斯克-狄貝基醫學獎的得主名單，由埃默里大學的Max D. Cooper、澳大利亞沃爾特和伊麗莎•霍爾醫學研究所（the Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Jacques Miller、美國基因泰克公司的前科學家H. Michael Shepard、加州大學洛杉磯分校的Dennis J. Slamon、德國馬克斯•普朗克生物化學研究所（the Max Planck Institute of Biochemistry）的Axel Ullrich，以及國際組織全球疫苗免疫聯盟Gavi分享了2019年拉斯克獎的三個重要獎項。其中Axel Ullrich、Dennis J. Slamon和Michael Shepard三位教授是因為他們發現乳癌的人類表皮生長因子第2型受體（簡稱HER2），醫學界也因為此一發現揭開了乳癌臨床研究與治療的嶄新時代。

回到從前，1980年代的乳癌只有兩種全身性的治療方法，一種是化療，而另一種則是針對含荷爾蒙受體的乳癌所給予的抗雌激素治療（也就是荷爾蒙或內分泌治療）。上個世紀的70年代末期和80年代初期，分子生物學快速蓬勃發展，使得人們對基因與分子生物學的理解更為透徹，也造就了腫瘤治療的突飛猛進。這當中著名的發現中就包括了表皮生長因子（EGF）及其受體 （EGFR），而EGFR家族有我們目前所熟知的有4個受體成員，人類表皮生長因子受體，也稱作HERs。HERs家族的三個成員EGFR(又稱為HER1)、HER3和HER4，至少可與11個已知的配體結合，因而形成了同源二聚體和異源二聚體，進而啟動下游信號酪氨酸激酶的相關路徑。這些信號傳遞路徑受刺激後，會啟動細胞增殖、遷移、侵襲和存活的機制，然而這謝些都是癌細胞賴以擴張地盤所需的。而人類表皮生長因子第2型受體（簡稱HER2）並沒有已知的配體，但卻是EGFR家族中其他三個受體的二聚體配對夥伴的首要選擇。調控人類表皮生長因子第2型受體（簡稱HER2）（ERBB2，以前稱為neu)的基因，大約20%新診斷的乳癌中呈現HER2基因擴增和過度表達的情形，這也是HER2陽性乳癌之所以號稱乳癌之霸王的緣由，讓其較其他分子類型之乳癌更易擴散、傳統治療易有抗藥性的重要基礎，但這也因此改變了HER2陽性乳癌的治療方向，並影響了乳癌整體診療的發展。而在HER2的發現與研究中最值得紀念的就是這三名教授，Ullrich博士、Sheppard博士和Slamon博士。2019年拉斯克-狄貝基醫學獎頒給這3位乳癌治療的重要人士，絕對是實至名歸。

於Ullrich博士、Sheppard博士和Slamon博士發現乳癌中有部分會出現發生HER2基因擴增和過度表達的情形後不久，幾項臨床前研究也再次證明了當HER2基因擴增和過度表達的乳癌會較無此異常的乳癌更具侵犯性，HER2基因擴增和過度表達的乳癌患者預後也比較差。

與此同時，Genentech的研究人員製造了一系列針對HER2基因擴增和過度表達蛋白的小鼠來源之單株抗體，其中一個稱為“MoAb 4D5”，在後續的實驗中發現，“MoAb 4D5”能夠顯著減緩HER2陽性乳癌細胞株的增殖和存活。然而我們臨床上治療的是病人，而不是罹患乳癌的老鼠，所以他們面臨了一個巨大障礙需要克服，那就是要研發出“人類化”的單株抗體藥物，才有機會安全地且重複地給予，好應用於HER2陽性乳癌患者的治療。Michael Shepard教授的研究團隊不負眾望，成功地將小鼠抗原結合域植入人類免疫球蛋白的保守區域內，為隨後的臨床研究奠定了重要基礎。1994年Dennis J. Slamon教授的研究團隊終於可以製造出人類化的單株抗體藥物”4D5” （也就是HER2首個標靶藥物trastruzumab），而之後單藥trastruzumab的第1期臨床試驗，取得了驚人的研究成果，緊接著啟動trastruzumab與化療聯合的第2期臨床試驗，參與該研究中的一位中年婦女，診斷為HER2陽性乳癌，但卻已發生骨、肝和肺臟的轉移，而且對所有已知的乳癌化療藥物均已經失效。該患者接受trastruzumab與化療的治療，反應神效，肺、肝轉移的病灶完全緩解，生活品質更是大大改善。

之後，多項trastruzumab的臨床研究陸續證實，trastruzumab能提高HER2陽性的轉移性乳癌患者的總體生存率，trastruzumab用於術後輔助性化療時也可以顯著降低死亡率。後來研發的抗HER2標靶藥物更上一層樓，，這些藥物包括2代HER2抗體-pertuzumab，幾種HER2酪氨酸激酶的抑制劑，例如lapatinib、neratinib，以及一種抗體-藥物結合之3代HER2藥物- trastruzumab-emtansine，也都能夠進一步改善trastruzumab對於HER2陽性乳癌患者的存活時間。

過去醫界普遍認為乳癌一旦出現遠端轉移，勢必無法治癒該乳癌，然而trastruzumab及其後續衍生藥物的出現，著實讓部分HER2陽性乳癌患者的疾病控制時間明顯延長，甚至大大延長其整體存活時間，已經深深地打破了亙古不變的信條，更衍生出HER2陽性乳癌的預後大為改善，甚至HER2抗體藥物除了標靶藥物的機制，骨子裡也蘊含了免疫殺癌的新穎作用。

目前雖然不是所有HER2陽性的轉移性乳癌患者都能被HER2標靶藥物給完全治癒，但抗HER2的標靶治療確實可以長期改善患者生活品質和總體生存率，這已經大大顛覆了過去乳癌治療成績不理想之低迷氛圍。目前在Ullrich博士、Sheppard博士和Slamon博士的重要研究基礎之上，有更多更新的抗HER2治療正在如火如荼地進行臨床研究，以及更試圖將抗HER2標靶治療與其他治療方法，例如免疫檢查點抑制劑或CDK4/6抑制劑的聯合，嘗試在現有trastruzumab治療的基礎上，嘗試更多的突破，一同往進一步提高患者生活品質和改善總體生存的方向前進。不只是如此，早先還證明trastruzumab在非乳癌之其他HER2陽性癌症的作用，例如在HER2陽性胃癌中，trastruzumab也有治療作用。更有HER2陽性大腸癌使用trastruzumab與pertuzumab，以及HER2基因擴增的非小細胞肺癌，使用3代HER2標靶藥物T-DM1的研究證明。

然而癌症治療中經常遇到的副作用，就是某些癌症治療費用昂貴，不是每個患者都負擔的起，或是造成缺少足夠健康保險因素限制了患者的使用機會。而在value-based 醫學的原則下，目前也積極進行促進更廣泛的抗HER2治療應用的研究可以，包括trastruzumab的生物相似藥品(bio-similar)，以及更方便的trastruzumab皮下注射劑型的開發與應用。

Axel Ullrich、Dennis J. Slamon和Michael Shepard三位教授是因為他們發現乳癌的人類表皮生長因子第2型受體（簡稱HER2），醫學界不只因為此一發現揭開了乳癌臨床研究與治療的嶄新時代。更有可能在未來使得更多HER2陽性乳癌患者不只是活得更久、活得更好，甚至是可以被完全治癒。這3位榮獲2019年拉斯克-狄貝基臨床醫學研究獎，不只是當之無愧的榮譽，更彰顯全世界婦女感恩他們對於HER2陽性乳癌的今日治療之所以有十足進步所做出的貢獻，而他們對於癌症醫療的獨創性、遠見性以及堅強的毅力，更是後輩應該學習仿效之處。

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