抗血管新生標靶藥物都是具有抗血管生成作用的多激酶抑制劑，甚至在肝癌免疫治療部分，例如:2018年美國ASCO會議上公佈的pembrolizumab聯合lenvatinib用於晚期肝癌一線治療的Ⅰb期研究中，ORR達42.3%，2019年AACR更新的資料顯示ORR高達60%。為何晚期肝癌治療上經常需要他們協助?

晚期肝細胞癌（HCC）的標準治療藥物，有幾種抗血管生成藥物sorafenib、lenvatinib、cabozantinib和ramucirumab，在隨機對照試驗中也都顯示出對晚期肝癌的抗腫瘤活性。研究人員還發現這些抗血管生成作用的多激酶抑制劑具有一定的免疫調節作用，這有助於重新定義它們在免疫療法、特別是合併免疫檢查點抑制劑療法中的重要作用。

首先，抗血管生成標靶治療被認為可以減少腫瘤血管的形成，從而減少對腫瘤的灌注和營養供應，導致腫瘤休眠，甚至可能導致腫瘤萎縮。其次，研究人員發現腫瘤血管形成的減少與腫瘤組織中缺氧和酸中毒的減少有關，表明腫瘤灌注在抗血管生成治療後得到改善，這與預期機制是相反的，但卻有助於改善藥物輸送程度，從而得到更好的治療效果。

近年來，腫瘤血管生成素調節腫瘤免疫微環境的作用日益受到重視，血管內皮生長因數和腫瘤微環境中的其他促血管生成因數可下調細胞間粘附分子1(ICAM-1)或血管細胞粘附蛋白1(VCAM-1)，從而抑制T細胞轉運，抑制樹突狀細胞成熟。

微環境缺氧也可招募免疫抑制細胞，包括調節性T細胞（Treg）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）和M2型巨噬細胞。抗血管生成藥物可以逆轉這些現象，並與免疫抑制治療一起產生協同抗腫瘤作用。

然而聯合治療方法的另一個關鍵問題是安全性。早期臨床試驗資料表明，免疫檢查點抑制治療和抗血管標靶治療相結合可增加單個藥物的毒性。幸運的是，臨床前研究表明抗血管生成作用的激酶抑制劑的免疫調節作用在低劑量時即出現，這種低劑量要顯著低於臨床單藥治療推薦劑量。

通過聯合治療產生的額外的療效能否轉化為改善患者存活率的最終結果，確定激酶抑制劑免疫調節功能的最佳生物有效劑量以最大限度地擴大治療窗對於臨床應用的成功至關重要。

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