第一代EGFR肺癌標靶藥物問市後不久，便有科學家發現亞洲患者的藥物反應率遠超過西方患者。之後通過具有里程碑意義的IPASS臨床試驗，醫界開始瞭解EGFR基因突變，而非過去一廂情願以為之單純的EGFR表達量，才是非小細胞肺癌標靶治療的重要參考。

非小細胞肺癌EGFR突變在西方患者中占比不超過20%，而在亞洲可高達40%以上；EGFR突變集中於18-21外顯子的酪氨酸激酶結構域，最常見之突變為外顯子19Del、外顯子21的L858R，其他較少見的突變包括G719X、E709X、Del18等。然而伴隨而來的問題是第一代EGFR肺癌標靶藥物衍生的EGFR基因抗藥性的突變，困擾著病患。

第一或第二代EGFR肺癌標靶藥物可以應對外顯子19Del、外顯子21的L858R等野生突變，但會產生EGFR-T790M抗藥性的突變，一直到第三代EGFR肺癌標靶藥物出現才逐漸找出克服該突變的路徑。

但從第三代EGFR肺癌標靶藥物才開展臨床試驗階段之初，醫界便發現第三代EGFR肺癌標靶藥物也有抗藥性的問題：包括C797S主要突變、C-MET擴增、HER2擴增等旁側路徑突變，以及肺腺癌出現組織學轉化等。而C797S位於EGFR基因第20號外顯子編碼的酪氨酸激酶結構域，是EGFR蛋白與ATP競爭性第三代EGFR肺癌標靶藥物結合的關鍵位點。C797S突變之表現為半胱氨酸殘基錯義突變成絲氨酸，這一突變破壞了EGFR蛋白與第三代EGFR肺癌標靶藥物的相互結合，從而無法阻止EGFR蛋白與ATP結合及下游訊號通路的活化，造成藥物無效的窘境。

服用第三代EGFR肺癌標靶藥物患者當中，約20-40%會產生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S的突變。目前有不少研發新藥雖然已經關注C797S抗藥突變，但目前這些藥物在體內、體外藥效仍然是不明確，或者需要合併單株抗體藥物等其他療法才能抑制腫瘤；且目前方向主要是針對L858R/T790M/C797S抗藥突變；反觀對於Del19/T790M/C797S抗藥突變則效果不佳。也有人將抗藥性的處理聚焦於C-MET、HER2突變，以C797S抗藥性之旁側路徑突變。

目前認為屬於EGFR基因突變患者，在使用PD-1/PD-L1免疫藥物的效果反而較低，因此可以預見，小分子標靶抑制劑藥物未來仍是EGFR基因突變患者最主要的用藥選擇。2019年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，發表了由第一三共研發，針對HER3的抗體接合性藥物U3-1402，對於前三代GFR肺癌標靶藥物出現抗藥突變患者，顯示出一定的腫瘤抑制效果和良好的安全性。

陳駿逸醫師目前服務於台灣，擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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