血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）所介導的訊息傳導和血管新生，關乎促進胃癌的發病和進展。在胃癌或胃食道接合處腺癌的第二線治療中，Ramucirumab(雷莫蘆單抗)單藥或與紫杉醇合併使用可以改善患者總體生存時間。

目前對於HER2陰性、晚期胃癌或胃食道接合處腺癌的第一線全身性治療療效有限，所以Yale Cancer Center等地研究者於是開展了全球、多中心、第三期臨床研究，名為RAINFALL，該研究目的在探討抗血管新生標靶藥物Ramucirumab加入順鉑/氟嘧啶(fluoropyrimidine)之化療方案，作為晚期胃癌或胃食道接合處腺癌的第一線全身性治療，能否改善過取以入順鉑/氟嘧啶(fluoropyrimidine)之化療方案為基礎的療效，結果發表於2019的The Lancet Oncology雜誌，文章名為” Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.”。

RAINFALL研究方法如下:

該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照性的第三期臨床試驗，試驗在20個國家的126個中心進行。研究者收錄了18歲及以上的人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）陰性的轉移性胃癌或胃食道接合處腺癌患者，美國東部腫瘤協作組織（ECOG）體能狀態之評分為0或1分，器官功能正常。

通過互動式網路應答系統，將符合條件的患者按照1∶1比例隨機分配，兩組的化療方案相同，為順鉑（80 mg/m2，第1天）加capecitabine（1000 mg/m2，每天2次，持續14天），每21天重複，其中一組之療程的第1天和第8天給予Ramucirumab（8 mg/kg），另一組給予安慰劑，每21天重複為一個療程。對於不能服用卡培他濱的患者，允許使用5-Fu（第1～5天靜脈輸注800 mg/m2）。

主要研究終點是研究者評估的無疾病惡化生存期（PFS）。通過意向性治療對前508例患者的PFS進行分析。研究對主要終點進行了敏感性分析，包括電腦掃描的中心回顧。總體生存時間（OS）則是一個關鍵的次要研究終點。

RAINFALL研究結果如下:

2015年1月28日至2016年9月16日研究期間，共有645例患者被隨機分配接受Ramucirumab+氟嘧啶+順鉑（326個）或安慰劑+氟嘧啶+順鉑（319例）。根據研究者評估的結果，Ramucirumab組的PFS明顯長於安慰劑組，中位PFS分別為5.7個月和5.4個月（HR=0.753，P=0.0106）。Ramucirumab抗血管新生標靶藥物的介入，可以降低疾病惡化風險近25%。

至於使用放射影像中心獨立審查的敏感性分析，則發現未能證實PFS在兩組之間有差異。而這兩組的OS並無差異，Ramucirumab組和安慰劑組的中位OS分別為11.2個月和10.7個月（HR=0.962，P=0.6757）。

最常見的嚴重(第3～4級)不良事件為中性白血球減少，Ramucirumab組323例患者中有26%，安慰劑組315例患者有27%出現中性白血球減少 ；嚴重貧血分別有12%、14%；嚴重高血壓分別有10%、2%。任何嚴重不良事件的發生例數在Ramucirumab組為160例（50%），安慰劑組為149例（47%）。

最常見的嚴重不良事件為嘔吐（Ramucirumab組4%、安慰劑組7%）和腹瀉（分別有3%、 6%）。

儘管PFS的初步分析具有統計學意義，但中心獨立審查對PFS的敏感性分析並未證實這一發現，Ramucirumab加入後OS亦未獲改善。因此，不建議在順鉑聯合氟嘧啶化療中添加Ramucirumab作為轉移性胃癌或胃食道接合處腺癌患者患者的第一線治療。

參考文獻

Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.

Lancet Oncol. 2019 Feb 1.

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