血液腫瘤科 陳駿逸醫師

食道癌是全球性的健康問題，每年有超過60 萬例新診斷病例，佔所有癌症病例的3% 以上。食道癌病例日益增加，特別是在較發達國家。雖然流行病學的變化帶來了新的挑戰，但最近的進展也改變了如何治療食道鱗狀細胞癌的看法。

食道鱗狀細胞癌的診斷、分期和治療計劃

食道癌患者常表現為吞嚥困難、胃腸道出血、反覆嗆到或嘔吐、體重減輕等主要症狀。因此，遇到這些症狀的患者應該接受內視鏡檢查，分別從所有可疑區域採集六至八個代表性切片樣本。然後應根據世界衛生組織的標準對組織學腫瘤類型進行分類，食道鱗狀細胞癌是台灣最常見的組織型態。

食道鱗狀細胞癌應根據目前的 TNM（腫瘤-淋巴結-轉移）分類進行進一步腫瘤分期，完整的臨床檢查包括頸部、胸部和腹部的電腦斷層掃描或正子攝影-斷層掃描。此外，使用內視鏡超音波和支氣管鏡檢查來評估源發腫瘤的狀態，以及其對周圍器官的侵襲，以及對常規局部治療範圍之外的疑似淋巴結轉移，需要進行確認，而切片活檢則是可選擇性的，但不是強制性的。

由於患者的複雜性和預後不良，必須進行多學科的評估和整合出適合個體之治療計劃。應該對每位患者進行營養評估和治療、心理社會支持以及安寧療護等支持性護理。

食道鱗狀細胞癌的分子標記

局部晚期或轉移性食道鱗狀細胞癌患者建議進行免疫指標-程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的免疫組織化學分析，以確定是否適合免疫療法。腫瘤比例評分(TPS) 代表具有部分或完全之細胞膜染色的存活腫瘤細胞，且強度不限；而綜合陽性評分(CPS) 則包括陽性淋巴細胞和巨噬細胞。值得注意的是，免疫治療藥物的核准與每個重要里程碑之臨床試驗中使用的 PD-L1 評分方法有相關。

然而，為患者選擇治療食道鱗狀細胞癌的策略，對臨床醫生來說是一個重大挑戰，因為預後仍然很差，特別是在晚期情況下。食道鱗狀細胞癌 (ESCC) 的治療可以說是一個巨大的挑戰，因為預後不好，且治療的選擇有限。然而，最新的免疫療法明顯地改變了食道鱗狀細胞癌的治療演算法。早期食道鱗狀細胞癌的患者可以接受內視鏡切除腫瘤手術。如果組織邊緣有腫瘤細胞浸潤或有淋巴結轉移的其他復發高風險因素，則應該進行進一步的完整切除手術。

對於局部晚期食道鱗狀細胞癌患者，無論是否合併腫瘤手術切除，同步放化療仍然是標準治療方法。若進行術前同步放化療及其後完成完全腫瘤手切除術後，仍然未達到病理學上腫瘤完全緩解之境界的時候，則後續應該進行為期1年的術後輔助免疫治療(以Nivolumab為主)，以提高無疾病存活率。

在轉移性食道鱗狀細胞癌，其第一線治療是以含有鉑/氟嘧啶為基礎的全身化療搭配免疫檢查點抑制劑相結合，或是對於晚期食道鱗狀細胞癌患者，雙免疫藥物(nivolumab合併ipilimumab)組合的治療，確實會比起過去只有單獨化療的模式，更能夠獲得顯著更長的總體生存期，且沒有發現新的安全訊號。這些都是PD-L1(程序性死亡配體 1)陽性患者的最新標準治療方法。免疫療法也可以用於轉移性食道鱗狀細胞癌的二線治療。然而，二線治療免疫療法再嘗試的益處仍然未知，因此，紫杉醇類（太平洋紫杉醇或docetaxel或irinotecan的標準二線化療，目前仍然是第一線免疫化療後病情仍惡化的首選治療。

然而，亞洲 ATTRACTION-3 研究將紫杉醇類化療與Nivolumab進行了比較，結果Nivolumab顯著改善轉移性食道鱗狀細胞癌的二線治療之存活率，因此無論 PD-L1 狀態如何。美國FDA批准另一個免疫藥物pembrolizumab可以用於食道鱗狀細胞癌的二線治療，主要是根據 KEYNOTE-181 試驗，該試驗顯示，對於 CPS ≥10 食道癌患者，在二線治療中接受pembrolizumab治療，會較標準二線化療，更具有生存益處。

值得注意的是，這兩項試驗均納入了當時標準第一線治療（鉑類或氟嘧啶類化療）失敗的患者，且患者群中並沒有接受過檢查點抑制治療的患者。因此，在聯合治療病況進展後仍建議進行化療，這使得二線免疫治療成為唯一可行的治療方法，並且成為未接受過免疫檢查點抑制治療的患者的新標準治療方法。但於一線免疫化學治療失敗後，免疫療法的再次導入是否可行，仍有待在未來的分析中解決。至於先前已經實施過的治療方案，在沒有其他後續可用方案時，可以考慮先前用過之治療方案再次導入，也可能提供進一步的選擇，並且應該進行討論。

與免疫療法反應相關的其他分子標記包括:微衛星不穩定性高 (MSI-H)、錯配修復 (MMR) 缺陷和腫瘤突變負荷高 (TMB-H) 腫瘤。目前的指南中沒有提到對食道鱗狀細胞癌中這些標誌物的評估。然而，由於這些分子亞型對免疫療法表現出極佳的反應，因此，在沒有其他令人滿意的替代治療方案的情況下，pembrolizumab可以用於治療這些標誌物陽性之晚期食道鱗狀細胞癌。臨床上一般很少檢測到MSI、MMR 和TMB，但如果沒有其他治療選擇，則應在晚期階段考慮進行評估。

最重要的是，食道鱗狀細胞癌的治療決定，一定要根據患者的知情意願，並由跨學科多專科的腫瘤委員會進行討論。以下是本文之結論:

1. 新型免疫治療藥物已經改變了現今治療食道鱗狀細胞癌的方式。
2. 局部晚期食道鱗狀細胞癌可以依照腫瘤源發定位及分期，以同步放化療合併或不合併手術治療。
3. 若進行術前同步放化療及其後完成完全腫瘤手切除術後，仍然未達到病理學上腫瘤完全緩解之境界的時候，則後續應該進行為期1年的術後輔助免疫治療(以Nivolumab為主)，以提高無疾病存活率。
4. 晚期食道鱗狀細胞癌疾病應該評估腫瘤組織的免疫指標:腫瘤比例評分（TPS）和綜合陽性評分（CPS）。
5. 當晚期食道鱗狀細胞癌之腫瘤組織的TPS≥1%或CPS≥10 ESCC患者應接受第一線免疫化療治療。

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