血液腫瘤科 陳駿逸醫師

壺腹癌的發生率，大約為每10萬人中0.5～0.9例，預後相對較差，局部性壺腹癌的5年存活率為41%～45%，轉移性壺腹癌的5年存活率為4%～7% 。大多數壺腹癌可以區分為腸道免疫組織化學亞型或胰膽免疫組織化學亞型；胰膽亞型的預後較差，中位存活期分別為為 72-80 個月 與 33-41 個月。這兩種亞型尚無針對性的治療，也沒有足夠的科學證據可用於具體的治療建議在輔助或緩和療護情況下制定。所以無法給予術後輔助治療的明確建議，但目前壺腹癌治療的決策應該在跨學科的整合腫瘤委員會中討論，並且應該考慮組織學亞型。緩和治療可以針對免疫組織化學亞型給予大腸癌、胰臟癌和膽管癌的策略。

目前壺腹癌的首選治療方法是胰頭根治性腫瘤手術切除術和系統淋巴結切除術。五年總存活率在 10% 到 75% 之間，取決於臨床分期。

根據資料庫中 5625 例壺腹癌的分析發現，組織學診斷為原發性腺癌。壺腹癌的解剖學定位非常接近膽總管、胰管和十二指腸的上皮細胞，這意味著所有三種細胞類型都可能與壺腹癌腺癌的起源有關。在此基礎上，應該更詳細地描述壺腹癌的組織病理學特徵，將其分為腸亞型和胰膽亞型，但在組織病理學上較不可能對膽道和胰臟來源進行進一步的亞型分析。

除了部分十二指腸的壺腹癌外，腸亞型的壺腹癌也常出現，其組織形態與大腸癌相似，而胰膽管亞型的壺腹癌則類似胰臟癌和膽管癌的生長模式。僅憑組織形態學並不總是能夠區分壺腹癌的亞型，因此可以借助免疫組織化學標記物進行染色。在這裡，通常腸亞型的壺腹癌會表達結腸癌已知的標記物，例如CDX2和CK20，而胰膽亞型的壺腹癌則表達膽管癌和胰腺癌已知的標記物，例如CK7。但高達 20% 的壺腹癌其實是包括這兩種亞型，稱為“混合型”，目前尚無明確的診斷標準。

壺腹癌的亞型的會對預後有相關的影響：胰膽的壺腹癌的之中位數生存期為33-41個月，而腸道亞型壺腹癌則有72-80個月。但胰膽癌亞型的壺腹癌的存活率也明顯優於胰臟癌。

分子基因學檢測 助力壺腹癌的診斷

近年來，隨著次世代基因定序（NGS）的日益普及，更詳細地分析壺腹癌的分子亞型便成為可能。在迄今為止最大的根據「全外顯子組」的研究中，胰膽癌亞型的壺腹癌最常表現出 KRAS 和 TP53 基因突變，而腸道亞型胰的壺腹癌大多 有APC 基因的致病性突變也增加。壺腹癌也有少部分患者在基因ERBB2、PIK3CA、BRAF 和JAK3 可以發現了致病性突變，這些都可能為壺腹癌標靶治療提供潛在的應用點，因此基於NGS 的診斷對於晚期壺腹癌的療護中會很有幫忙。此外，在 3%的壺腹癌的病例中，會檢測到微衛星不穩定性的狀況。因此應該對壺腹癌進行免疫檢查點抑制劑方面的免疫組織化學診斷測試，決定是否該治療的參考。

壺腹癌的首選治療方法是手術治療，通常以胰頭根治性腫瘤切除術和系統淋巴結切除術。這包括切除膽囊和總膽管，從膽囊管、十二指腸和特雷茨韌帶之後的第一個空腸環的分支直接開始，將胰頭作為一個整體切除。沿著肝十二指腸韌帶的局部淋巴結、胰臟上緣一直到腹腔動脈以及門靜脈、脾臟/脾動脈和脾/脾靜脈之間的三角區完成切除。重要的是根治性切除術，可以採用保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）或 Whipple 手術。大約有 80% 壺腹癌的患者屬於局部晚期或淋巴結陽性。

壺腹癌即使在早期可以手術切除階段，其預後也很差，這引發了一個問題：手術後之輔助治療概念是否有可能改善病程。首先值得關注的是，總結目前膽管癌和胰臟癌治療標準的大型臨床研究，均未納入壺腹癌患者。第一項前瞻性研究於 2002 年來自日本。研究人員研究了化療Mitomycin-C和5-FU的術後輔助給藥，對於壺腹癌患者而言，並沒有帶來顯著的生存優勢。

第二項也是迄今為止最大的前瞻性研究，則是 2015 年發表的 ESPAC-3 臨床試驗，其中包括 428 名壺腹周圍的癌症患者（其中總共有 297 例壺腹癌）。這項研究顯示，使用 5-FU 或gemcitabine術後化療可延長存活期，但並未達到顯著性的統計學上之差異。在壺腹癌患者中，與 5-FU 術後化療組存活時間為57.8 個月，和僅觀察等待治療組（40.6 個月）相比，gemcitabine術後化療組存活時間最長（70.8 個月）。若依據組織學亞型進行的分析，並未顯著改變對治療的反應。在多變量分析中，術後輔助化療與改善存活時間相關。

但在一項納入112 名患者的研究表明， gemcitabine術後輔助化療可改善胰膽亞型壺腹癌患者的預後，存活時間從13 個月延長至32 個月，而gemcitabine術後輔助化療似乎對腸型壺腹癌患者的存活時間有負面影響。這項觀察結果與 2020 年發表的一項大型 (人數有976) 之國際多中心匹配隊列分析相呼應：在這項研究中，似乎只有胰膽亞型才能從基於gemcitabine的輔助化療中受益。一項歐洲多中心研究（於 2020 年發表）得出了類似的結論，該研究納入了 214 名患者（胰膽型壺腹癌：140 名，腸道型壺腹癌：74 名）。在這項研究中，輔助治療顯示出對於胰膽亞型患者，有增加存活的優勢，存活時間從65個月延長至85個月，但腸道亞型患者則沒有增加存活的優勢。

相較之下，美國一項收錄了 357 名患者的回顧性多中心研究，則未顯示出相關的增加存活時間的優勢。然而，需要記住的是，接受化療的群體數目很小（胰膽型壺腹癌：31人，腸道型壺腹癌： 34人），且治療概念也存在著差異。韓國最近發表的一項研究顯示，在亞型特異性的分析中，使用5-FU 輔助化療於腸道壺腹癌之輔助治療，與用於胰膽和混合型患者之輔助治療相比，會具有增加存活時間的優勢，但該研究缺乏對照組。

迄今為止最大規模的研究 (人數有4190)，基於美國國家癌症資料庫的數據，比較了術後輔助化療 (占比為21%) 和術後放化療 (占比為16%) 以及術後只有追蹤 (占比為63%)，發現了術後輔助治療對於增加存活時間的優勢，尤其是局部晚期腫瘤（N+、T3/T4、Grade 3）的患者。這項研究沒有提供組織學亞型的詳細信息，也沒有詳細定義術後輔助治療方案，這意味著得出的結論之意義是有限的。

一些較小的回顧性研究也發現，術後輔助的同步5-FU之放化療對淋巴結擴散之患者，俱有潛在的增加存活時間的優勢。 2015 年發表的一項薈萃分析也是如此，其中包括 10 項回顧性研究和 3361 名患者，該研究顯示放化療在淋巴結擴散和局部晚期腫瘤中具有增加存活時間的優勢。迄今唯一一項前瞻性研究-EORTC 40891 試驗，收錄了 93 名壺腹周圍癌患者，並未發現術後輔助同步放化療之治療有顯著的增加存活時間的優勢。因此術後輔助放化療在壺腹癌的重要性仍不清楚，蛋是在手術切除邊緣仍有微觀腫瘤的晚期病例中，可以討論術後輔助放化療的使用。

有關術後輔助治療的明確建議，必須在整合相關科際之腫瘤委員會中討論。下圖顯示壺腹癌患者的可能治療方案。

壺腹癌患者的可能治療方案

關於壺腹癌中的緩和症狀性的療護之研究數據，甚至比術後輔助治療中的數據還要少。2010 年發表的具有里程碑意義的ABC-02 膽管癌試驗，實施了gemcitabine和順鉑的治療，試驗確實包含了壺腹癌患者，但他們的人數太少了，總共410 名患者中只有20 名壺腹癌患者，以至於無法得出深刻的結論。 2021 年發布的 ABC-06 試驗中的情況類似，該試驗測試了 FOLFOX 作為膽管癌二線治療與最佳支持性治療的比較。 2009 年發表的一項2期臨床試驗結果顯示 化療方案CAPOX 對 30 名患者壺腹周圍腫瘤的治療有效性。總之，根據目前的數據，無法提出任何具體一致性的建議，其結果是，在我們看來，只有一種務實的方法仍然存在，從組織病理學和分子基因學上對緩和症狀性的治療，應該根據患者，腸癌或胰膽之亞型分類來決定。

壺腹癌是一種組織學和分子病理學異質性腫瘤，由於目前缺乏大型隨機試驗結果可以參照，其臨床治療在很大程度上仍然不一致。除了分期之外，在決定治療方案時還可以考慮亞型，並且可以參照亞型遵循類似於胰腺癌、膽管癌或腸癌的模式進行治療。而在跨學科腫瘤委員會中對每個病例進行單獨的差異化討論，應該更是需要的。

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