血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

節拍式化療(Metronomic Chemotherapy) 指的是使用化療藥物以低劑量（大約1/10～1/3最大耐受劑量）、定時且不停歇的持續給藥，利用其所達到之穩定的血中濃度達到控制腫瘤的效果，同時也降低了藥物的不良反應。

節拍式化療除了保留化療毒殺癌症的效果，也會藉由抑制腫瘤血管新生、抑制破壞免疫力的免疫壞分子，進而啟動免疫系統對腫瘤的監控，以及降低腫瘤基質的活化，來影響腫瘤細胞及腫瘤微環境，將癌細胞控制在「休眠」的狀態。

相較於傳統的化療是給予病人的化療藥物劑量，往往是以最高忍受劑量為基礎，並有固定的療程間斷期；而節拍式化學治療則以每天或每2-3天的間隔，投予低劑量藥物的方式，療程間斷期相對縮短許多。這種低劑量、定期、很短的時間內重複的給藥，有如鐘擺的規律，一拍一拍的擺盪方式，讓化學藥物不斷的投與，進而可以維持血液中固定的濃度，抑制腫瘤血管的新生。如此進行更能有效抑制腫瘤幹細胞的生成，降低抗藥性及復發與轉移的機率。

現今癌症的治療模式正慢慢朝向「慢性病」的方向發展，節拍式化療在某些癌症病人可達到與正規化療相近的療效；對於一些完成標準癌症治療療成的病人，使用低劑量的節拍式化療進行維持性治療，有助於延緩疾病的惡化。

節拍式化療應用在晚期癌症病人，有機會讓症狀得到緩解，比較能顧及病人生活品質，而成為一種癌症治療的策略，節拍式口服化療的治療方式可以是使用單一種或2種以上合併的口服化療藥物，而節拍式口服化療可以結合抗血管新生的標靶藥物、荷爾蒙治療藥物及免疫檢查點抑制劑藥物等，甚至也與免疫細胞療法進行搭配。另外，節拍式口服化療也因為減少了針劑式化學治療藥物所帶來的副作用與不方便性，而讓治療的期間可以延長更久，讓病人接受治療的服從性可以更好，

節拍式口服化療在諸如乳癌、轉移性大腸直腸癌與非小細胞肺癌等，已漸漸有相關的臨床試驗數據，研究結果顯示節拍式化療在這些癌種的領域上，具有一定的成效或安全性。但「節拍式口服化療」合併乳癌荷爾蒙治療藥物的效果，截至目前止，尚未有大型的隨機性之三期臨床試驗證明其功效。

而2025年1月發表於癌症臨床治療上，份量最重的臨床腫瘤期刊(Journal of Clinical Oncology)上的一項重要的三期臨床試驗MECCA，就試圖要探索這個問題。評估節拍式口服化療(capecitabine/卡培他濱)合併乳癌荷爾蒙治療藥物(芳香環酶抑制劑)，作為荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 (HER2)陰性之轉移性乳癌患者的初步治療之療效。

荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌是轉移性之晚期乳癌患者中最常見的分子亞型，大約占整體乳癌的70%左右。過去這類晚期乳癌患者的治療主要方法是荷爾蒙治療和化療，其中口服荷爾蒙治療是較為優質的方法。但即使接受荷爾蒙藥物的治療，這類晚期乳癌中位的疾病無惡化的存活期 (PFS)也僅僅只有1年左右，在臨床上存在著有很大且未被滿足的醫療需求。

節拍式口服化療，特別是口服化療藥物capecitabine，在此背景下，三期臨床試驗MECCA之研究於是誕生，希冀可以藉由節拍式口服化療進一步提高口服荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性、HER2陰性乳癌是轉移性之晚期乳癌患者的療效。而三期臨床試驗MECCA之研究方法如下:

三期臨床試驗MECCA於 2017 年 8 月 22 日至 2021 年 9 月 24 日在12 家醫學中心進行收案，最終追蹤日期為 2023 年 8 月 25 日。臨床試驗MECCA之研究對象為荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的轉移性乳癌患者，而且未接受過全身性乳癌治療者。參與者以 1:1 的比例、隨機分配成接受節拍式口服化療合併荷爾蒙治療藥物組，或是接受僅有芳香環酶抑制劑組。臨床試驗

MECCA的主要研究終點是疾病無惡化的存活期(PFS)。次要終點包括總體存活時間、腫瘤客觀緩解率、疾病控制率（定義為疾病控制≥24 週）和安全性。

乳癌的口服荷爾蒙治療Tamoxifen(泰莫西芬)可以藉由阻滯細胞週期的運轉，使乳癌細胞處於細胞週期之相對靜止的G0期，如此會降低乳癌細胞對化療的敏感性。且過去之SWOG S8814研究亦顯示，Tamoxifen接序化療之輔助治療模式的療效，優於Tamoxifen同步化療藥物的療效。最終導致這數十年來，化療與口服荷爾蒙治療不可以合併的傳統觀練。近年來，隨著對乳癌生物學行為的認識，越發深入，這一種傳統的觀念逐漸被打破。研究確認了乳癌荷爾蒙治療藥物(芳香環酶抑制劑)與化療之間，其實是具有協同作用的，而當採用節拍化療更可以藉此上調乳癌細胞之荷爾蒙受體的表達，從而達成乳癌荷爾蒙治療藥與節拍式口服化療兩者聯合的協同增效。

在MECCA研究開始之前，已經有2期臨床試驗的研究發現，節拍式口服化療搭配口服荷爾蒙治療可以進一步提高療效，且有較好的耐受性。節拍式口服化療與口服荷爾蒙治療之聯合使用，具有一定的協同作用。

研究結果如下:

共收錄了263名患者可以被隨機分配，其中254名患者形成全分析的資料庫。中位追蹤時間為 50.7 個月。節拍式口服化療(capecitabine) +節拍式口服荷爾蒙治療組的中位疾病無惡化的存活期(PFS)為 20.9 個月，而僅口服荷爾蒙治療組為 11.9 個月（風險比為0.58）。提示了對於HR+HER2-晚期乳腺癌患者，在芳香化酶抑制劑基礎上添加卡培他濱節拍化療，可顯著提高PFS。

節拍式口服化療合併口服荷爾蒙治療組的中位總體存活時間，未達到可以分析的階段，僅口服荷爾蒙治療組的中位總體存活時間為 45.1 個月（風險比為0.58）。

節拍式口服化療合併口服荷爾蒙治療組之最常見的副作用是手掌足底紅斑感覺異常(手足症候群)和周邊神經病變；接受化療合併口服荷爾蒙的患者中有 15.1% 會發生嚴重等級的副作用。

這個三期的試驗MECCA結果證實，對於荷爾蒙受體陽性+/HER2 陰性之轉移性乳癌患者，第一線治療採用節拍式口服化療合併荷爾蒙治療，應該完美勝出單獨使用口服荷爾蒙治療相比，疾病無惡化的存活期(PFS)與總體存活時間、確實有顯著的改善。兩種治療方案，節拍式口服化療合併荷爾蒙治療與僅有荷爾蒙治療者，相比之下，兩者均表現出可容忍的安全性，與先前的報告一致。

總的來說，MECCA研究結果指出，節拍式口服化療合併荷爾蒙藥物共同協同作戰，不僅可以改善近期的治療成績，也可以提高總生存期

雖然針對荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的轉移性乳癌患者而言，目前標準的第一線治療選擇就是口服CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙藥物的治療，但臨床實務中，發現仍然有20%-40%的患者並不能從CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙藥物的治療中受惠，這部分的患者很可能是節拍式口服化療合併荷爾蒙藥物治療的潛在受惠族群。

儘管節拍式化療最初被概念化為一種抗血管新生的抗癌策略，但研究表明它與 CDK4/6 抑制劑具有相同的抗癌機制，例如:節拍式化療可以誘導癌細胞老化和抑制癌細胞增殖。這引發了在 CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙藥物治療後性出現抗藥患者，節拍式口服化療capecitabine合併荷爾蒙藥物治療，是否可以承擔此交棒的責任，是值得持續給予關注的方向。至於節拍式化療結合免疫檢查點抑制劑療法、節拍化療和免疫細胞療法的組合，都可能是有趣的治療方案，值得在荷爾蒙受體陽性乳癌中進一步研究。

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