血液腫瘤科 陳駿逸醫師

拓達維(Sacituzumab govitecan/Trodelvy/戈沙妥珠單抗。簡稱SG）的出現，晚期/轉移性三陰性乳癌（簡稱mTNBC）的治療迎來了新突破。基於ASCENT研究的積極成果，SG已在台灣獲得健保給付，用於mTNBC的二線治療。真實世界證據(Real-world evidence; RWE)是經過嚴謹的真實世界使用的資料驗證、研究設計與分析所得出有關用關藥物的治療方式、藥物潛在好處或風險的臨床證據。所以學術界啟動了多項關於SG在mTNBC中的真實世界的數據。2024年10月1日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）旗下的醫學期刊JCO Oncology Practice，公佈了SG在美國真實臨床治療的世界，治療mTNBC的二線治療成績，

該研究是一項多中心回顧性研究，收錄了2021 年 1 月至 2023 年 5 月期間在美國四個醫學中心接受 SG 治療的 mTNBC 患者。研究者依據RECIST v1.1標準，由主治醫生決定腫瘤療效追蹤評估的間隔（大多為每隔8-12周）。此外，還收集了SG治療失敗後接受優赫得(trastuzumab deruxtecan/T-DXd)治療的臨床後果，包括客觀緩解率(ORR)、PFS（定義為從開始使用SG到影像學或臨床證實病情惡化的時間）和臨床獲益率(CBR)。

該研究共收錄了128例接受SG治療的mTNBC患者，其中115例符合入組標準，均為女性。患者診斷為mTNBC時的中位年齡為58歲，開始SG治療時的中位年齡為60歲。在這115例患者中，73例（占比63.5%）為白人，31例（27.0%）為黑人，1例（0.9%）為亞裔，10例（8.7%）來自其他非特定種族背景。中位查爾森合併症指數（CCI）評分為8分，中位ECOG體能狀態評分為1分（範圍：0-2）。33.9%患者的年齡大於65歲。56.0%的患者為原發性難治性（定義為TNBC術前輔助或術後輔助治療完成後12個月內復發）。HER2 IHC表達程度的評分：0分的為47例（41.6%），1+為43例（38.1%），2+ 且FISH為陰性者有23例（20.4%）。轉移病灶最常侵犯的器官為骨（55.7%）、肺（53.9%）、肝（50.4%）和腦（21.7%）。4例患者（16%）在開始SG治療時接受了腦部的局部治療，其他腦轉移患者為穩定性的腦轉移。在轉移性情況下，既往治療的種類中位數為2（範圍：0-8）。

關於SG治療mTNBC的真實世界療效

• ORR（腫瘤的客觀緩解率）為27.8%，包括26例(26.8%)為部分緩解（PR），僅有1例 (1.0%)腫瘤完全緩解（CR）患者，34 例(35%)其疾病穩定（SD）超過6個月，36 例(37.1%) 疾病惡化（PD）。

• 原發性難治性患者的臨床獲益率(CBR)為35.5%，非原發性難治性患者的CBR為54.6%，兩個亞組織間無統計學上的差異。

• 中位疾病控制時間(PFS)為4.8個月，難治和非難治性亞組的中位PFS分別為4個月與5.7個月。

• 中位的整體存活時間(OS)為9.6個月，難治和非難治亞組的中位OS分別為8.1個月與13.7個月。

• 療效方面在有腦轉移和沒有腦轉移的患者之間，無統計學上的差異。

SG治療失敗後，接續使用優赫得治療的真實世界療效

• 26例轉移性三陰性乳癌且HER2-低表達的患者在SG治療後接受了T-Dxd治療，腫瘤的客觀緩解率為34.8% ，臨床獲益率(CBR)為 65%，中位PFS為7個月。

• SG治療初期有效，之後病情惡化者接受T-Dxd治療的患者中，5例從T-Dxd中獲益，10例未獲益。這部分患者的PFS為9.5個月，OS未達到分析階段。

• SG治療初期沒有效，後續改接受T-Dxd治療的患者，也未能從T-Dxd的治療獲益，這部分患者的PFS為3.4個月，OS為8.9個月。

真實世界的安全性

• 54例患者在開始SG治療後使用了G-CSF, 其中26例為一級預防，28例為二級預防。

• 任意級別的不良事件（AEs）發生率為 97.3%，其中 57 例（50.9%）患者出現了 3 級的副作用。最常見的副作用為貧血（61.7%）、中性粒細胞減少（59.1%）、疲勞（49.6%）、噁心（44.3%）、腹瀉（33.0%）和發熱性中性白血球減少（20.0%）。有51.3%患者因出現副作用而需要減量，患者中有13.2%因出現副作用而中斷治療。

研究的結論

• 儘管SG的治療，觀察到較有高的毒性和劑量調整發生率，但其真實世界的療效與臨床試驗結果保持一致。

• SG的相對劑量強度不會影響治療的反應率，且SG劑量減少的情況下，患者仍能取得臨床獲益。

• 研究結果表明，SG 對原發性難治性疾病患者有效，為這一群具有高度挑戰性的疾病提供了有價值的治療選擇。

晚期/轉移性三陰性乳癌往往的預後很差，既往晚期/轉移性三陰性乳癌的治療主要是全身性化療，成效不好。拓達維中的sacituzumab是一種可以和特定Trop-2 (trophoblast cell surface antigen 2) 抗原結合的單株抗體，拓達維中的govitecan則為喜樹鹼類藥物irinotecan的活性代謝物SN-38。

Trop-2是一種糖蛋白(glycoprotein)，可藉由訊息傳遞路徑的啟動去促進癌細胞的生長、侵犯和轉移，當其過度表現會與較差的預後相關。Trop-2在許多類型的癌細胞中均會有過度的表現，其中三陰性乳癌細胞中有超過85%會過度表現Trop-2。當sacituzumab與Trop-2結合後，可藉由胞吞作用 (endocytosis) 將govitecan運送到癌細胞中並在溶酶體 (lysosome)中降解釋放來殺死癌細胞。這種獨特的作用機制就像導彈一樣可精準鎖定目標來殺死癌細胞，因此抗體藥物複合體也被稱為「生物導彈」。而根據拓達維的ASCENT臨床試驗的積極成效，SG成功破局，成為晚期/轉移性三陰性乳癌的第二線及後線治療的首選方案，並且根據該研究的生活品質結果，該藥物在晚期/轉移性三陰性乳癌的治療上，確實有改善生活品質方面的優勢。

在臨床實務上，真實的情況往往比入組嚴格的臨床試驗更為複雜多變。本次真實世界的報告更為SG在多樣化之晚期/轉移性三陰性乳癌的患者群體中的應用上提供了更有利的證據。與ASCENT臨床試驗相比，真實世界的報告中患者年齡較大（中位年齡為60歲，三分之一以上的患者>65歲），且在晚期階段至少接受過2種的治療，30%的患者接受了超過3種藥物治療方案。對於這群重度治療的患者，臨床醫師經常考慮為保持生活品質的目的，往往會採用較低劑量的治療，真實世界的報告中有將近一半的患者需要藥物減量。有趣的是，即便在SG劑量減少的情況下，患者仍能獲得治療所帶來的臨床獲益，且與ASCENT試驗的結果一致。也進一步支持了拓達維的使用初始劑量應該要10 mg/kg，然後根據患者具體的情況進行劑量的調整。

在療效方面，真實世界的報告中有56%的患者是屬於原發性難治性疾病，這群困難治療的患者，其PFS（4.0個月）和OS（8.1個月）是真的會略低於ASCENT試驗3（PFS：5.6 個月；OS：12.1個月），而非原發性難治性疾病患者的療效（PFS：5.7個月；OS：13.7個月）則略高於ASCENT試驗呈現的結果。即使對於困難治療的患者，SG還是有其有效性。總體來說，SG在複雜人群、多線治療的情況下，依然能轉化為實質上讓病患受惠。

在安全性方面，真實世界的報告中的治療中斷和藥物減量的比例偏高，主要是由於血液學和胃腸道的副作用。對於這些副作用，臨床上也已有成熟的處置策略，可以透過預防副作用、SG減量和症狀處置等措施來有效控制或舒緩副作用。

不同生物導彈藥物是否可以接續性地使用，這是臨床醫師經常會想知道的一個問題。關於拓達維治療失敗後，可否接續使用優赫得治療，本真實世界的報告的研究發現，只有在拓達維治療初期有效的患者，但當拓達維治療出現失敗後，接續使用優赫得治療方可獲得臨床上的受益，為拓達維治療後，何者可以接續使用優赫得治療，提供了一定的證據。未來仍需大規模的前瞻性研究進一步驗證。

拓達維治療的有效性，其實在困難治療的患者，也有角色。此外，拓達維治療在有腦轉移或是沒有腦轉移的患者，都有一定療效，且無統計學上的差異。

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