血液腫瘤科 陳駿逸醫師

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Zanidatamab(Ziihera)是一種標靶HER2 的雙特異性抗體，可同時結合HER2 的兩個非重疊表位（epitope），也就是針對兩個雙互補位點（biparatopic binding）結合。2024 年11 月20 日，美國食品藥物管理局加速批准zanidatamab-hrii（Ziihera，Jazz Pharmaceuticals, Inc.），一種雙特異性HER2 定向抗體，用於先前治療過的、不可手術切除或轉移性HER2陽性（IHC 3+）之膽道癌。

同時FDA 也批准 VENTANA PATHWAY 抗 HER-2/neu (4B5) 兔單株一抗（Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics）作為HER2陽性之伴隨診斷設備，以幫助識別可能有資格接受治療的 BTC 患者Ziihera 治療。

此項適應症的核准是根據HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) 臨床試驗之結果，它是一項開放標籤多中心、單臂試驗，受試者為 62 名手術不可切除或轉移性 HER2 陽性 (IHC3+) 膽道癌症的患者，對療效進行了評估。患者必須在晚期膽道癌疾病背景下，先前已經接受過至少一種含有化療gemcitabine的治療方案。

主要療效結果指標是腫瘤客觀緩解率 (ORR) 與腫瘤緩解持續時間 (DOR)，由獨立中央審查委員會根據 RECIST v1.1標準評估。腫瘤客觀緩解率為 52%，中位 腫瘤緩解持續時間為 14.9 個月。

zanidatamab處方資訊包含胚胎-胎兒毒性的黑框警告。至少有 20% 接受 zanidatamab-hrii 治療的患者最常見的不良反應是腹瀉、輸液相關反應、腹痛和疲勞。建議的 zanidatamab-hrii 劑量為 20 mg/kg，每 2 週靜脈輸註一次，直至病況惡化或出現不可接受的毒性。

膽道癌之介紹

膽道癌由一群異質性的罕見腫瘤組成，包括肝內膽管癌（iCCA）、肝外膽管癌（eCCA）、膽囊癌（GBC）和壺腹癌（AC）。由於膽道癌的侵襲性生物學特性和症狀出現較晚，大多數患者確診之實已經是晚期不可手術切除和/或轉移性膽道癌的階段。因此，膽道癌預後很差，5 年總體存活率低於 20%。

長期以來，晚期膽道癌的標準治療是化療gemcitabine加上順鉑的治療方案。然而，根據 TOPAZ 試驗，晚期膽道癌的療護策略已經發生轉變，包括gemcitabine加上順鉑，搭配PDL-1免疫檢查點抑制劑 durvalumab 之聯合使用。該試驗對晚期膽道癌的化療聯合免疫治療方案與單純化療方案進行了比較，結果顯示 2 年總體存活率從 10% 顯著提高至 24%。

而KEYNOTE-966 試驗的最新數據證實了在晚期膽道癌中，化療添加免疫療法的益處，該試驗在與 TOPAZ 研究相同的環境中進行，但使用了抗 PD1 抗體 pembrolizumab。然而，反應的免疫治療反應的預測因子，例如該患者群體中的錯配修復缺陷和微衛星不穩定性，並不常見，並且缺乏有效之免疫治療反應的生物標記。因此，仍需要多樣化的觀點和改進的免疫治療方案。

標靶基因的識別在晚期膽道癌的治療上變得越來越重要，這意味著精準醫學作為潛在晚期膽道癌的治療選擇具有重大前景。目前，異檸檬酸脫氫酶 1 (IDH1) 突變和纖維母細胞生長因子受體 2 (FGFR2) 融合是晚期膽道癌最廣泛被探討的標靶改變，但兩者之基因變異主要與肝內膽管癌有關。

人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 的作用可能成為其他晚期膽道癌之標靶治療的有前景的生物標記。先前的系統性回顧和統合分析發現，與肝內膽管癌(占比4.8%) 相比，肝外膽管癌有中/強等級之HER2 表達率確實是明顯較高(占比近2成)。這些發現引發了幾項探索 HER2 過度表達和基因擴增以及HER2標靶治療之療效的臨床研究。本文的目的是總結目前的證據，並概述針對晚期膽道癌（特別是肝外膽管癌和膽囊癌）患者，關於HER2 標靶治療策略的未來方向。

HER2途徑

HER2 是受體酪胺酸激酶家族的成之一員。

HER/ErbB 家族包含四種不同的受體：HER1（表皮生長因子受體 = EGFR）、HER2、HER3 和 HER4。每個受體均由細胞內成分（酪胺酸激酶結構域（TKD）和C末端尾部）和細胞外成分（ErbB配體結合結構域和單一跨膜親脂的片段）組成。

雖然所有四種 HER 受體都能夠相互的二聚化，但 HER2 在這方面具有優先性。涉及 HER2 的受體對觸發最有效的訊號傳導途徑，特別是當HER2與 HER3 結合時。因此，特異性去標靶和阻斷 HER2的訊號傳導，有望成為治療HER2表達 的癌症的有效策略。

當配體與其對應的胞外結構域結合後，HER 受體的生理活化和隨後的訊號傳遞到細胞便會開始啟動。這種結合過程最終會形成同源二聚體或異元二聚體，這是訊號傳輸的關鍵步驟。透過受體的二聚化，HER 受體的酪胺酸激酶結構域會被激活，導致胞內結構域內的酪胺酸殘基被磷酸化。當其磷酸化後，訊號分子可以附著，進而觸發多個下游訊號通路（例如 MAPK）的激活，這對於控制細胞的增殖、分化和凋亡至關重要。因此，這些訊號通路的傳遞異常，會導致癌細胞生長失控。

非膽道癌之實體癌症中 HER2基因變異的盛行率

遺傳改變可能會導致 HER2 路徑內受體的失調和過度的表現。 HER2 路徑內的主要改變包括基因擴增或突變。基因擴增意味著基因組中基因拷貝數的增加，導致 HER2 的存在增加（也就是過度表達）。相反，基因的（點）的突變會誘導轉錄失調，兩者都可能最終導致HER2蛋白質過度表現。

不同癌症類型中 HER2 突變的發生率有所不同，其中黑色素瘤為 1%，乳癌為 4%，胃癌為 7%，膀胱癌為 18%。相較之下，HER2 基因之擴增的發現頻率較高。在乳癌和胃癌中HER2 擴增率分別為 20% 至 30%，而HER2標靶藥物trastuzumab和pertuzumab治療已在這些癌症類別中廣泛應用。

膽道癌中的 HER2 基因擴增和突變的比率

膽道癌的平均 HER2 擴增率為 6.2~30.1%。其中以肝外膽管癌、膽囊癌的基因擴增率最高，分別高達 20% 和 17%。下面表格概述了膽道癌中的每種亞型-肝內膽管癌 (iCCA)、肝外膽管癌 (eCCA)、膽囊癌 (GBC) 和壺腹癌 (AC)的 HER2 擴增和突變率。

腫瘤組織如何評估HER2 基因的改變

對福馬林固定石蠟包埋的腫瘤組織樣本進行評估分析。 HER2 改變最常見的評估工具是免疫組織化學 (IHC)、螢光原位雜交 (FISH) 或 NGS（次世代基因定序）分析。 IHC分析是評估癌細胞表面 HER2 受體數量的替代指標，能夠檢測 HER2 受體的過度表現。 FISH 和 NGS 則會量化癌細胞核內 HER2 基因的拷貝數，有助於檢測 HER2基因是否擴增。IHC 評分為 0+ 至 1+，為陰性檢測結果，而 IHC 評分為 3+ 則表示陽性檢測結果。當初始檢測結果的 IHC 評分為 2+（此結果介於明確陽性和明確陰性之間）時，將採用 FISH 來確定最終結果。

針對 HER2 基因改變之標靶治療

抗 HER2 療法以及各種標靶療法的作用機制。這些機制在圖2 中得到進一步解釋。 抗 HER2 療法隨後會阻斷下游訊號傳導路徑（即 MAPK 和 PI3K），從而誘導癌細胞死亡。

2021 年至 2023 年間進行了總共 11 項研究，報告了膽道癌中對於七種不同 HER2 標靶藥物的結果。其中六項研究專門針對膽道癌評估了 HER2 標靶療法，而在其他五項研究中，膽道癌被視為其中一個亞群。七項研究使用了兩種不同 HER2 抑制劑的聯合療法。每項試驗的參與者人數為 22 至 267 名患者。評估HER2之方法，包括 IHC、FISH 或 NGS 等方法。標靶治療之前的治療中位數為 0 至 2 次。在這些研究中，有一項研究重點關注來neratinib針對HER2 基因突變患者的療效，而其餘的臨床試驗則集中在針對 HER2 基因擴增/過度表達的療法。在這些試驗中，有 8 項專門研究trastuzumab，這是一種針對 HER2 受體胞外結構域4的單株抗體。其中五項研究將trastuzumab和pertuzumab、Tucatinib或 FOLFOX 合併使用。

醉心的研究集中在trastuzumab deruxtecan (T-DXd/優赫得) 上，這是由單株抗體化療複合體的 ADC。這種創新結構促進了活性藥物在HER2表達細胞內的胞內釋放，精準強化了治療效力。此外，這種機制不僅誘導目標癌細胞死亡，而且透過旁觀者效應會誘導鄰近的癌細胞也發生凋亡。然而，它在正常組織（腫瘤外）中的釋放這藥物的一些毒性化合物。通常，這與同樣也有表達 ADC 標靶的正常組織有關，因此會導致間質性肺炎( ILD)之特殊毒性。這種副作用的潛在機制似乎與肺泡巨噬細胞透過 FcɣR 去攝取優赫得有關。

HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) 臨床試驗之結果，它是一項開放標籤多中心、單臂試驗，受試者為 62 名手術不可切除或轉移性 HER2 陽性 (IHC3+) 膽道癌症的患者，對Zanidatamab(Ziihera)的療效進行了評估。患者必須在晚期膽道癌疾病背景下，先前已經接受過至少一種含有化療gemcitabine的治療方案。

主要療效結果指標是腫瘤客觀緩解率 (ORR) 與腫瘤緩解持續時間 (DOR)，由獨立中央審查委員會根據 RECIST v1.1標準評估。腫瘤客觀緩解率為 52%，中位 腫瘤緩解持續時間為 14.9 個月。另一方面，Zanidatamab(Ziihera)是安全且可以耐受的。研究人員注意到 8% 的患者發生了嚴重的副作用。 97% 的人會有低度輸液相關反應，如寒顫、發燒和高血壓。

膽道癌中觀察到的 HER2 基因突變中，以S310F和 V777L是最常見的。一項第二期臨床試驗報告了HER2 突變之實體腫瘤（包括膽道癌）的neratinib療效。於 2023 年發表，研究了 neratinib 對 25 名 HER2 突變之晚期膽道癌患者的抗腫瘤活性。 Neratinib 屬於酪胺酸激酶抑制劑，可以促進不可逆的細胞內 HER2 和 HER4 訊號傳導的抑制。治療有效率為 16%，中位疾病控制時間為 2.8 個月，中位整體存活時間為 5.4 個月。最常見的嚴重等級副作用是腹瀉，

雖然膽道癌之HER2 標靶治療的探索，可以說是勢頭強勁，但值得注意的是，HER2 標靶治療的研究規模都對較小。此外，所有研究均為第一期或第二期單臂試驗，缺乏對照組進行比較。膽道癌患者使用HER2 標靶治療的主要挑戰可能仍然是 HER2基因變化與否的評估，迄今為止尚未設計出標準化方案。因此，對真正適合 HER2 標靶治療的患者的選擇可能不如預期那麼精確，可能會導致報告的緩解率與實際的緩解率之間存在差異。且標靶治療的一個重要限制是仍然存在有內在或獲得性抗藥性的問題，這是膽道癌中人們知之甚少的事件。 膽道癌 標靶療法開發目前面臨的主要挑戰之一是其在一線環境中的開發。雖然有數據可用於化療難治性患者，但由於招募不善，為未接受過化療的患者提供臨床試驗相當具有挑戰性，至少對於 FGFR 抑制劑等不同的標靶治療而言是如此的。

此外，膽道癌之基因檢測中，“腫瘤組織是一個大問題”，大約每 4 個患者中就有 1 個因腫瘤含量不足而未能進行基因檢測。因為許多膽道腫瘤患者仍然是根據細胞學診斷，特別是肝門周圍和遠端膽管癌患者，偏偏這群病患的HER2 突變頻率最高。

也由於目前 HER2基因變異評估目前有一定的複雜性，通常需要額外的基因檢試。這不僅增加了患者的經濟負擔，也導致接受針對性治療可能的延誤。隨著許多醫療機構越來越多地採用 NGS，它可以同時評估多個基因，它為目前的單基因評估（如 FISH 或 IHC）的窘況，提供了一個更有前景及經濟效應的替代方案。

由於膽道癌之腫瘤組織的有限可用性，一直是評估膽道癌中 HER2基因狀況的挑戰，因此有必要進一步借助循環腫瘤 DNA (ctDNA)的探索。除了使用腫瘤組織的 NGS 之外，當無法獲得腫瘤組織時，循環腫瘤 DNA (ctDNA)可以作為可行的替代方案。由於 ctDNA 從腫瘤中釋放並攜帶基因組改變，因此可用於檢測突變和拷貝數變異。利用ctDNA進行 HER2 分析，更可能有望克服癌細胞異質性的屏障。

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