文:癌歸於好/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor,. GIST)，是腸胃道惡性肉瘤(sarcoma) 中最常見的. 一種，其腫瘤細胞起源於腸胃壁之間質細胞。

Ripretinib(瑞派替尼)是首個被批准用於GIST的第四線標靶藥物(Fourth-Line)，是一種的新型的酪氨酸激酶開關控制抑制劑(a switch-control tyrosine kinase inhibitor)。

全球性的3期臨床試驗”INTRIGUE”的研究，head to head去比較了Ripretinib與sunitinib(sutent，舒尼替尼)兩種標靶藥物用於 GIST二線治療的療效與安全性。雖然該研究結果最後是Ripretinib並沒有達到優效的主要終點，但兩藥治療的中位無惡化生存時間（PFS）相當（分別是8.0 個月與 8.3個月），且他們發現在KIT外顯子11突變的族群中，Ripretinib組的中位PFS數值上較sunitinib 組要更高（分別是8.3個月與 7.0個月）。

重要的是，在治療的客觀有效率（ORR）和安全性上，Ripretinib略勝一籌，較sunitinib具有更明顯的優勢。

Ripretinib於中國所進行的二線橋接的臨床試驗，其研究設計與INTRIGUE研究基本上是一致的，收錄患者均為中國人。研究共收錄了108例晚期GIST患者，按1：1比例、隨機分配接受Ripretinib或sunitinib的治療，臨床試驗的主要研究終點為根據獨立影像學評估（IRR）的總體族群和KIT外顯子11突變人群的PFS，次要研究的終點包括治療的客觀有效率（ORR）、以及基於研究者評估的PFS、 OS、安全性等。

根據最近公布的研究資料顯示，全部意向治療（ITT）的患者中，Ripretinib或sunitinib的治療的中位PFS分別為10.3個月 與8.3個月，具有2個月的差異。而 在KIT外顯子11突變中，Ripretinib或sunitinib組的治療中位PFS分別為未達到 與4.9個月，且目前追蹤時間已經超過1年， HR值為0.457，意味著Ripretinib 相較於sunitinib，還可以降低54%的疾病惡化或死亡風險。因為我們都知道，GIST患者的KIT外顯子11 和KIT外顯子9 兩大突變的抗藥機制是不同的，KIT 外顯子11 突變型的抗藥性仍然會依賴於KIT的複雜性的繼發突變，而KIT外顯子 9 的繼發突變期發生比例確實是顯著低於KIT 外顯子11 的突變型，也就是相對而言，KIT外顯子 9突變之GIST患者相對比較穩定。

而於研究者評估的結果也類似，在KIT外顯子11突變者中， Ripretinib組的中位PFS達到13.8個月，而sunitinib組僅為 7.0個月，PFS部分幾乎翻倍，非常令人驚艷。使用Ripretinib的治療，對於KIT外顯子11突變患者確實是較具有明顯的獲益，該類患者的PFS幾乎是sunitinib組的兩倍；反觀KIT外顯子9突變的患者仍然是sunitinib所擅長的族群。

在華人患者中發現了使用Ripretinib的治療，具有叫好的有效率。在全族群和KIT外顯子11突變族群中，Ripretinib的治療有效率分別達到29.6%和37.1%，相較於既往二、三線治療藥物的研究資料，治療有效率有很大提高。

因此，對於腫瘤範圍較大的患者，Ripretinib的高治療有效率將為患者的症狀和臨床控制上帶來明顯的臨床意義。 Ripretinib的治療也具有更高的疾病控制率。雖然兩組中位總體生存期尚未達到可分析的階段，但在KIT外顯子11突變的患者中，Ripretinib 相較於sunitinib，還可以降低46%的死亡風險，Ripretinib很可能會為這類患者帶來明顯的幫助。且Ripretinib 相較於sunitinib而言，會具有更優質的安全性和更好的治療耐受性。

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