CDK4/6抑制劑 乳癌治療的造王者

目前國際權威指南都是推薦使用CDK4/6抑制劑與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合，作為停經前、停經後女性乳癌以及男性乳癌，且是荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的第一線標準治療的優先選擇。其實在2015年2月，美國FDA核准了palbociclib(台灣商品名愛乳適，中國商品名愛博新)，與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併作為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的第一線標準治療的優先選推薦。

並於2016年2月美國FDA核准了palbociclib，與fulvestrant的抗荷爾蒙治療合併，作為既往接受荷爾蒙治療期間疾病惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者，作為第二線標準治療的優先推薦。

首個CDK4/6抑制劑palbociclib於轉移性乳癌的療效受到質疑

2022年美國臨床腫瘤醫學會年會，公布了關於palbociclib，與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併作為荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的第一線標準治療的重要性臨床試驗- PALOMA-2 試驗中的整體存活時間的療效分析，結果顯示:如此合併的治療模式確實比單一芳香環酶的抗荷爾蒙治療的中位疾病控制時間確實有顯著的改善，但兩組的整體存活時間的結果，卻無統計學上的差異。這個結果，不竟有人要質疑對於荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者，palbociclib與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，是否真的應該作為的第一線標準治療的優先推薦呢?

有許多的解釋及爭論，今天讓我們用真實世界的大型臨床實務研究結果，來探討CDK4/6抑制劑palbociclib於轉移性乳癌的療效究竟是如何?

臨床實務研究對新藥的重要性不亞於臨床試驗研究

真實世界的臨床實務研究結果可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效，為新藥提供臨床上客觀的對比根據，證實新藥是否真的可以在臨床實務上可行、可用，真的可以對普羅大眾發揮療效。但真實世界的臨床實務研究結果的解釋，有時候可能會受到缺乏對照組、樣本量較小、追蹤時間短、研究結局定義差異上的限制。

目前，僅有少數 CDK4/6 抑制劑治療於真實世界的臨床實務研究分析發表。這些研究的樣本數量相對較小，追蹤時間較短，且僅與芳香環酶的抗荷爾蒙治療的其中一種藥物letrozole進行比較。因此，於2022年醫學期刊 NPJ breast Cancer 上online發表了一項具有地域及人種多樣性的多中心之臨床實務研究（名為P-REALITY X）的分析結果，相對是大樣本數量且客觀的研究。該研究的方法:

大型臨床實務研究P-REALITY X 另一個角度看事情

P-REALITY X 研究使用美國電子病歷 Flatiron 資料庫中，採用palbociclib，與一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，或是用一種芳香環酶的抗荷爾蒙的單藥治療，使用於停經後女性和男性荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者的數據。資料採集時間為2015年2月3日至2020年3月31日。

該研究的主要評估終點為整體存活時間，整體存活時間的定義為從開始使用palbociclib，與一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，或是用一種芳香環酶的抗荷爾蒙的單藥，開始治療至死亡的時間。如果患者在研究截止時未死亡（2020年09月30日）則刪失此數據。次要評估終點為rwPFS，定義為從開始使用palbociclib，與一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，或是用一種芳香環酶的抗荷爾蒙的單藥，開始治療至首次記錄有疾病惡化或全因死亡的時間。

該研究通過3種方法進行對比分析：未控制混雜因素的分析，穩定的逆處理概率加權法（sIPTW）和傾向性評分的匹配法(PSM)。

研究結果如下:

共有2888例患者，1324位一線治療接受使用palbociclib，與一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，1564位則是單用一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療。兩組中分別有10例和19例男性。

與接受一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療的患者相比，使用palbociclib組中有更多患者的體能狀態評分為良好、新診斷的轉移性乳癌、平均合併症評分較低且轉移部位數量較多。在使用穩定的逆處理概率加權法（sIPTW）和傾向性評分的匹配法(PSM)的處理後，兩組患者在入組試驗的特徵基本上是平衡的。兩組的中位追蹤時間分別為23.9個月和24.5個月。

在未校正的分析後，palbociclib組的中位整體存活時間確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組，分別為53.4個月 與40.4個月(HR = 0.67)；兩組的整體存活時間的結果，有統計學上的差異。

使用逆處理概率加權法（sIPTW）處理數據後，palbociclib組與單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組，於24、36和48個月的存活率分別為76.6%、65.6%、62.9%與54.4%、52.4%與46.8%（HR = 0.76）；兩組的整體存活時間的結果，有統計學上的差異。分析的大多數亞組中，均觀察到palbociclib組的中位整體存活時間確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組。

數據經傾向性評分的匹配法(PSM)的處理後，palbociclib組的中位整體存活時間確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組，分別為57.8個月與 43.5個月(HR = 0.72）；兩組的整體存活時間的結果，有統計學上的差異。分析的大多數亞組中，也均觀察到palbociclib組的中位整體存活時間確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組。

在未校正的分析中，palbociclib組的rwPFS確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組，分別為中位19.8個月與13.9個月(HR=0.68）；兩組的rwPFS的結果，有統計學上的差異。

在sIPTW 的分析中，palbociclib組的rwPFS確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組，分別為中位19.8個月與13.9個月(HR=0.70）；兩組的rwPFS的結果，有統計學上的差異。PSM分析的結果與全佇列分析和sIPTW的結果一致。分析的大多數亞組中，均觀察到palbociclib組的rwPFS確實是顯著長於單用芳香環酶的抗荷爾蒙治療組。。

如何看待受質疑的結果

近期對 PALOMA-2 研究中存活時間的分析發現組的整體存活時間的結果，卻無統計學上的差異。 而P-REALITY X與 PALOMA-2 研究中存活時間結果的差異有以下幾種可能的解釋。

第一，整體存活時間是 PALOMA-2中次要的研究終點，其試驗所需樣本量的計算是依據主要終點的疾病控制時間。而P-REALITY X 研究中，整體存活時間為主要終點，檢驗的把握度為80%，所以試驗要求的樣本量更大（幾乎是 PALOMA-2 的5倍），如此讓整體存活時間改善結果呈現出差異性的可能性較大。

第二，兩個研究之間的患者特徵差異很大。例如，PALOMA-2研究中患者的中位年齡為61~62歲，而 P-REALITY X 研究中患者為70歲。PALOMA-2 中的大多數患者是從醫學中心入組的，而 P-REALITY X 中90%以上的患者是在社區醫院接受治療。

第三，PALOMA-2研究的結果反映了palbociclib，與一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併在少數符合嚴格納排標準的患者，在密切監測的試驗條件下的療效。而P-REALITY X 的結果則反映了palbociclib，與一種芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併在常規臨床實務中的狀況，可能比PALOMA-2的結果更具有普遍的代表性。此外，許多因素會對整體存活時間產生實質性的影響，例如合併症和後續治療。所以應謹慎解釋真實世界資料和隨機對照試驗結果之間的一致性。

現實很骨感 但真金不怕火煉

於2022年醫學期刊 NPJ breast Cancer 上online發表了一項具有地域及人種多樣性的多中心之臨床實務研究（名為P-REALITY X）的分析結果 。該項研究結果證實CDK4/6抑制劑的一種藥物palbociclib，與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，可以改善荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者之總體生存期及疾病控制時間。該項研究結果支持palbociclib，與芳香環酶的抗荷爾蒙治療合併，應該是荷爾蒙受體陽性/HER2受體陰性的轉移性乳癌患者之第一線標準治療的優先選擇。

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