非小細胞肺癌（NSCLC）是發病率和死亡率高的惡性腫瘤，常見的驅動基因突變是EGFR、ALK、ROS1等。而MET可能是下一個最值得期待的驅動基因突變 。

近年來，有許多MET抑制劑的研究，但目前還沒有MET抑制劑標靶藥物上市。其中以Savolitinib、Tepotinib和Capmatinib，這3個MET抑制劑是目前研究資料相對較多的。

非小細胞肺癌約占所有肺癌的85%，其常見的驅動基因突變有EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600以及NTRK等，這些驅動基因的標靶治療也是目前最具成效的。

眾所周知，EGFR突變是華裔肺腺癌患者中最常見的驅動基因突變，台灣患者EGFR突變率近6成。針對EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者，目前有包括第一代（gefitinib、erlotonib）、第二代（afatinib、dacotinib）以及第三代EGFR-TKI（osimertinib）在內的共計5個藥物在台灣上市。

ALK融合基因陽性晚期非小細胞肺癌的發生率為4.2%^[2]，目前台灣國內藥物有第一代ALK抑制劑crizotinib和第二代alectinb及ceritinib，另外還有brigatinib。

而ROS1融合基因突變在晚期非小細胞肺癌的發生率不到1%。基於PROFILE 1001和OO1201兩項臨床試驗之研究結果，crizotinib可以用於ROS1融合基因陽性晚期晚期非小細胞肺癌的一線治療。此外，針對ROS1的標靶藥物還包括ceritinib 、Brigatinib、Lorlatinib等。

MET其實是一個致癌基因，位於人類7號染色體長臂（7q21-31），酪氨酸蛋白激酶Met或肝細胞生長因子受體，是一種在人類中由MET基因編碼的蛋白質。該蛋白質具有酪氨酸激酶活性。初級單鏈前體蛋白被翻譯後切割以產生α和β亞基，其被二硫鍵連接以形成成熟受體。MET是一種單程酪氨酸激酶受體，對胚胎發育，器官發生和傷口癒合至關重要。其作為一種跨膜酪氨酸激酶受體，MET會與配體HGF結合後，發生c-MET二聚化並引起細胞內多種酪氨酸殘基的磷酸化，進而啟動一系列的下游信號傳遞通路，包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等，進而發揮其促進細胞增殖、生長、遷移及血管生成的效應。MET基因本身的異常是會引發腫瘤，這點具有十分重要的臨床價值。而目前肺癌標靶藥物研究開發進展速度最快的為MET抑制劑。

MET信號傳遞通路異常的機制是多樣性的，主要包括MET基因突變、擴增、重排和過度表達。而MET基因的異常改變與腫瘤增殖、遷移以及血管新生有密切的相關性，同時，它也與其他治療驅動基因突變的標靶治療後續性抗藥機制有關聯。其中MET過表達在非小細胞肺癌最常見，可見於25%~75%的患者。作為非小細胞肺癌的原發驅動基因，MET基因擴增與MET14外顯子突變，都可能導致非小細胞肺癌。MET14外顯子跳躍突變（MET exon 14 skipping）是MET突變的主要類型，也是導致MET信號傳遞通路持續被啟動的主要原因。晚期非小細胞肺癌患者中，屬於MET14外顯子突變率為3%左右，最常見於肺肉瘤樣癌，該病之MET14外顯子突變的發生率多達32%。

而MET的外顯子14之編碼區域包含Y1003和c-CblE3泛素連接酶結合位點，當發生MET外顯子14跳躍突變時，Y1003和c-Cbl的結合位點缺失，導致受體泛素化降低，MET蛋白質降解，使MET信號傳遞通路持續啟動，在其他驅動基因陰性的東亞的肺腺癌患者中，MET外顯子14跳躍突變的發生率為37.8%^]。

此外，對於初診斷非小細胞肺癌患者，MET之基因擴增發生率為1%~5%^]，而MET基因擴增還是EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌標靶治療抗藥性的重要原因，因為MET基因一旦擴增，會透過啟動EGFR非依賴性ErbB3磷酸化和啟動PI3K /AKT通路下游，進而引起EGFR標靶治療抗藥性，從而在EGF標靶治療存在的情況下提供旁路的抗藥性機制。

同時，MET還可以通過ErbB3啟動PI3K/Akt信號。在具有MET擴增的突變陽性晚期非小細胞肺癌中，EGFR標靶治療雖然仍可以抑制EGFR磷酸化，但不能抑制ErbB3磷酸化，從而導致透過ErbB3、以EGFR非依賴性方式去持續啟動PI3K/Akt信號傳導。對於使用第一/二代EGFR標靶治療後續抗藥性的晚期非小細胞肺癌患者，MET基因擴增發生率為4%~20%。FLUARA研究顯示，標準治療組患者使用gefitinib、erlotonib治療後最常見的後續抗藥性機制是EGFR T790M突變（佔47%），其次為MET擴增（有4%）。而osimertinib一線治療進展或中斷治療的患者，未發現後續抗藥性T790M突變，其最常見的後續抗藥性機制是MET基因擴增（有15%）^[9]。而osimertinib用於二線治療，AURA3研究顯示的後續抗藥性機制為MET基因擴增的發生率有19%。

所以，MET基因基因可以一方面作為肺癌驅動基因，與肺癌的發生、發展有密切相關。MET基因異常改變另一方可以作為其他標靶治療後續產生抗藥性的重要機制之一。

目前MET抑制劑主要可分為3類:小分子標靶藥物、HGF單株抗體以及c-MET單株抗體。而在非小細胞肺癌領域，MET小分子標靶藥物的發展最為迅速，無論是與EGFR標靶藥物的合併治療或是單藥治療，無論在後線或是第一線治療，均有令人雀躍的結果，而HGF單株抗體以及c-MET單株抗體儘管已經有多項臨床試驗，但大多由於療效、安全性等各種原因中止後續試驗，前景整體是不佳的。

在MET小分子標靶藥物中，Capmatinib、Savolitinib和Tepotinib這3個藥物在EGFR標靶藥物治療出現抗藥性後且呈現MET基因擴增患者和MET外顯子14出現跳躍性突變患者中，有多項研究初步資料已經公佈。

首先，Capmatinib（代號INC280）是一種口服的高選擇性小分子的MET抑制劑。2020年2月11日，美國FDA已接受Capmatinib的新藥申請（NDA），用以治療攜帶MET外顯子14出現跳躍性突變的晚期非小細胞肺癌患者。FDA同時授予該藥物之申請優先審評資格。FDA授予的這一項優先審評資格，主要是根據一項2期名為GEOMETRY mono-1的研究，該試驗收錄了97例MET外顯子14出現跳躍性突變的晚期非小細胞肺癌患者，給予早晚口服Capmatinib 400mg的治療。研究顯示，一線治療患者的整體腫瘤反應率高達67.9%，中位治療持續有效時間為11.14個月；先前已經接受過治療患者的整體腫瘤反應率達40.6%，而中位治療持續有效時間為達9.72個月。

另一個Savolitinib是一種口服、強效和高選擇性的MET小分子標靶藥物。Savolitinib的第二期註冊性臨床研究（NCT02897479）顯示，在治療化療失敗或不適合化療的、MET外顯子14出現跳躍性突變、EGFR/ALK/ROS-1陰性、且過去未曾接受過MET抑制劑治療的肺肉瘤樣癌、或其他的晚期非小細胞肺癌患者中，總體整體腫瘤反應率高達達52.8%，疾病控制率更是高達94.4%。另一項TATTON研究也顯示，Savolitinib聯合osimertinib在MET擴增的EGFR突變陽性之晚期非小細胞肺癌患者中，雙標靶聯合顯示出可接受的安全性和較好的抗腫瘤活性。而The Lancet Oncology也公佈了這項開放標籤、多中心、1b期臨床研究中的B和D族群之最新的期中分析結果。B族群是由三組患者組成：先前接受過第三代EGFR標靶藥物治療的患者（B1組）、先前未接受過第三代EGFR標靶藥物治療、且T790M突變陰性的患者（B2組）、先前未接受過第三代EGFR標靶藥物治療、且T790M突變陽性的患者（B3組）。B族群所有患者是每日口服Savolitinib 600mg聯合osimertinib 80mg。於2018年3月12日方案修訂後，體重不超過55kg的患者改接受Savolitinib 300mg。至於D族群患者為既往未接受過第三代EGFR標靶藥物治療、且T790M突變陰性的患者，接受每日口服Savolitinib 300mg聯合osimertinib 80mg。其中B2組、B3組和D族群的中位疾病控制時間(PFS)分別為9個月、11個月和9.1個月。

而MET基因擴增會造成EGFR標靶藥物的治療出現抗藥性，但此時EGFR通路途徑仍然活躍，若要克服抗藥性的問題，可在原有EGFR標靶藥物的基礎上搭配MET抑制劑。而TATTON研究結果更明白表明，對於MET基因擴增的EGFR-標靶治療出現抗藥性的患者，Savolitinib聯合osimertinib是一種可行的治療選擇。

第3 個MET小分子標靶藥物Tepotinib，是一種高選擇性MET抑制劑。2018年ESMO年度會議上發表了一項Tepotinib的第2 期臨床研究結果，對於伴隨MET過度表達或MET基因擴增的EGFR突變陽性晚期或復發之非小細胞肺癌患者患者，Tepotinib聯合gefitinib治療，與化療相比，兩組中位疾病控制時間(PFS)分別為4.9個月和4.4個月，但是於亞組的分析結果顯示，對於MET過度表達者，Tepotinib與gefitinib聯合治療組的中位PFS顯著高於化療組，分別是8.3個月 與4.4個月。而2019年ASCO年度會議報導了Tepotinib用於外顯子14出現跳躍性突變的晚期非小細胞肺癌患者的VISION研究，結果顯示，液態切片或組織檢體檢測出外顯子14出現跳躍性突變的晚期非小細胞肺癌患者，使用Tepotinib整體腫瘤反應率高達近5成。

總體而言，和EGFR標靶藥物相比，MET抑制劑的開發顯然慢了10年，但是隨著臨床研究的積極進展，MET已經成為越來越被期待的晚期非小細胞肺癌標靶藥物的新靶點之一。

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