PARPs是17個核蛋白家族，具有一個共同的催化位點，該催化位點使用NAD +作為輔因子轉移特定受體蛋白上的ADP-核糖基團。

在PARP成員中，PARP1 / 2參與了複雜的DNA修復機制，染色質調節，有絲分裂，細胞死亡，端粒長度和細胞內代謝。

正常細胞中的單鏈DNA斷裂通過鹼基切除修復途徑修復，其中PARP1 / 2具有關鍵作用。這些蛋白的抑制會導致單鏈斷裂的積累，並因此導致雙鏈DNA斷裂和細胞毒性。與PARP2不同，PARP1還可以介導修復雙鏈DNA斷裂和復制叉的損壞。因此，抑制PARP1對這些功能的損害是至關重要。此外，PARP抑制劑也可能通過捕獲PARP1 / 2發揮作用。當在DNA上的PARP酶被PARP抑制劑捕獲時，就會發生”PARP捕獲”的現象，阻止了DNA修復，從而導致細胞死亡。目前已經證明，PARP捕獲與PARP抑制劑的細胞毒殺性活性有關。

對於雙鏈DNA的斷裂，細胞迫切地依賴於同源重組的修復機制。在已經缺乏這種修復機制的腫瘤中，PARP抑制作用會促進細胞激活非同源末端連接（NHEJ）機制的修復。這是一種修復受損DNA時候容易出錯的機制，並且這種假說表明當腫瘤的同源重組的修復機制(HR)缺乏時候的特徵，就是其改善對PARP抑制的作用。

同源重組的修復機制(HR)缺乏的最常見臨床原因，就是BRCA1 / 2生殖系突變，分別在9％和8％的卵巢癌中被發現。生殖系BRCA突變的卵巢癌具有獨特的臨床行為，其特徵在於診斷時年齡較小，疾病的內臟侵犯，對鉑類化學治療劑有更高的反應率以及對PARP抑制劑的敏感性。

然而，BRCA1 / 2基因的改變也可能是散發性卵巢癌中體細胞突變或表觀遺傳沉默(epigenetic silencing)的結果。臨床相關性是將PARP抑制劑的活性擴展至散發性卵巢癌且具有同源重組的修復機制(HR)缺乏的患者的更大族群。尚未弄清楚帶有BRCA1 / 2的體細胞的生物學效應是否與對應的生殖系BRCA1 / 2突變相同。然而，有報導稱具有BRCA體細胞突變的患者，與野生型人群相比，具有更長的無疾病惡化生存期（PFS），且與具有生殖系BRCA1 / 2突變的族群相似。然而，總體生存期（OS）並不令人滿意。

同源重組的修復機制(HR)缺乏可能是由於表觀遺傳過程所導致，導致了包括BRCA1 / 2在內的同源重組的修復機制(HR)基因的沉默。基於BRCA與其他參與DNA修復的蛋白質相互作用的間接機制，也可能導致BRCA沉默。啟動子區域CpG島上的表觀遺傳基因調控是高度動態的，並且腫瘤微環境影響著至關重要的甲基化狀態。 HGSOC(高惡性度漿液性卵巢癌)的次世代基因測序表明，與BRCA1 / 2無關，同源重組的修復機制(HR)作用子的突變，例如BRCA2的伴侶和定位子（PALB2），RAD51，ATM，BRCA1相互作用蛋白1（BRIP1），與BRCA1相關的RING域蛋白1（BARD1）和檢查點激酶2（CHEK2），發生於高達20％的HGSOC中。 BRCA1的表觀遺傳沉默與BRCA1 / 2的突變是互斥的，而存活率等於BRCA1 / 2野生型亞群（41.5個月對41.9個月）。

總體而言，似乎有大約50％的HGSOC腫瘤的特徵是DNA修復途徑不足或功能失調。

PARP抑制和合成致死性

合成致死性，最初是在近一個世紀前被遺傳學家描述為兩種非致命性缺陷結合，會導致細胞死亡的情況。在這種情況下，已經證明了BRCA1或BRCA2突變與PARP抑制之間的合成致死相互作用。在腫瘤細胞的BRCA2缺陷的小鼠異種移植模型中也已經證明了這種效果，使用PARP抑制劑治療5天，導致相對於BRCA野生型的顯著腫瘤消退。這提供了在臨床試驗中評估PARP抑制劑作為單藥的動機。確實，合成致死性的方法可能更廣泛地應用於治療具有同源重組的修復 (HR)通路受損或具有BRCAness特性的散發性癌症中，從而解釋了它們對PARP抑制劑為何具有敏感性。

PARP抑制劑可將PARP1 / 2捕獲在DNA上，導致形成有毒的PARP-DNA複合物，稱為“ PARP捕獲”，這會從兩個重要方面去影響PARP抑制劑的發展。

首先，同源重組的修復機制(HR)以外的途徑對於修復PARP-DNA複合物可能是必需且不可少的，從而支持對於FEN1、聚合酶、複製後修復和Fanconi貧血途徑缺陷之腫瘤的治療。

其次，儘管事實上PARP抑制劑通常會對抗PARP的催化活性，但基於每個單獨分子的大小和結構，它們捕獲PARP的能力仍然存在著顯著的差異。這一發現可能與PARP被“捕獲”到DNA上的時間段是有關的，並且可以解釋PARP抑制劑之間劑量的顯著差異。與niraparib, olaparib,及 rucaparib相比，veliparib的PARP捕獲能力則是較弱。在PARP抑制劑與常規劑量的細胞毒劑進行治療性結合的情況下， PARP1的捕獲能力可能會產生無法接受的毒性。 PARP捕獲也是PARP抑制劑會增強同源重組的修復機制充足之細胞中細胞毒殺性功效的可能機制。

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