鑒於DNA損傷修復機制在癌細胞中呈現過度啟動的作用，而且同時也是癌症治療過程中，DNA修復對放療與化療敏感性也是屬於負面調控的作用；無論化療、放療，還是免疫治療的聯合，DNA損傷藥物殺傷癌細胞的的主要抗藥機制，DNA損傷修復機制，是這些年來標靶治療的新策略。DNA損傷的修復是細胞賴以維持基因組穩定性和生存的重要機制，

PARP抑制劑是一種作用於聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症療法。它是第一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 觀念研發成功，現在已經臨床使用的標靶藥物。它的作用原理不難理解：攜帶BRCA1或BRCA2胚胎系基因突變(germline mutation)的癌症患者，因此造成其體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復有部分缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。

合成致死 (Synthetic Lethality) 到同源重組修復(Homologous Recombination Repair)的觀念

合成致死簡單來講指的是，當兩種不同的基因或蛋白同時發生變化，這時候會導致細胞死亡，而這兩種基因／蛋白中如果只有一種異常，則不會導致細胞死亡。PARP1會透過與DNA損傷位點相結合 (大多為單鏈DNA斷裂)， 並且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過這個催化作用，PARP1能夠召募其它DNA修復蛋白到損傷位點，共同進行DNA損傷的修復。PARP-1的作用占到細胞內總體PARP活性的至少80%以上，與PARP-2共同組成了DNA損傷所需要的PARPs 。

PARP1/2對於DNA單鏈斷裂(single strand break,SSB)是必需要的。缺乏PARP1/2活性將導致SSB積累，如果進入DNA複製叉(replication folk)，SSB就轉變成DNA雙鏈斷裂 (double strand break, DSB)。而修復DSB，則必須啟動同源重組修復(Homologous Recombination Repair, HRR)機制和ATM/Chk1訊號途徑來完成。若這兩套機制的重要元件（如BRCA1/2、ATM和Chk1）發生功能性的突變，則無法進行HR修復，這樣對DSB就是致命性的一擊。

因此，在BRCA1-和BRCA2胚胎系基因突變的腫瘤使用PARP抑制劑，則因為無法修復內在性的DNA損傷，從而產生合成致死效應，殺傷癌細胞。

而PARP抑制劑則是透過與PARP1或PARP2催化位點的結合，導致PARP蛋白無法從DNA損傷位點上脫落，也稱之為PARP trapping。因而造成PRAP束縛在DNA上，如此會造成在DNA複製時會導致DNA複製叉(replication folk)停滯，進而導致DNA複製無法順利進行。這時候，細胞通常會激發HRR的修復方法，來補救地修復這個錯誤。

精準醫療時代下的PARP抑制劑

正因為如此，雖然PARP抑制劑過去擅長在與BRCA1或BRCA2 胚胎系基因突變的癌症，其實它對其它有同源重組修復 (HRR)機制有缺陷的腫瘤也可能產生療效。許多癌細胞雖然沒有BRCA1/2胚胎系基因突變，但是由於其它原因導致其本身有HRR缺陷，這些腫瘤細胞也可能對PARP抑制劑敏感。這也大大擴展PARP抑制劑的應用範圍。已有研究證明部分的高惡性度漿液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer)、 晚期攝護腺癌癌和胰臟癌患者會受益於PARP抑制劑療法。也正由於精準醫療時代來臨，目前已經開發出檢測腫瘤細胞HRR功能的診斷方式，例如Myriad的myChoice HRD，以及積極尋找與HRR缺陷相關的生物標誌(biomarker)。

由於這些特性，PARP抑制劑的療效有望延伸到其它攜帶著相關DNA修復缺陷的腫瘤。目前PARP抑制劑已經使用於卵巢癌、乳癌、攝護腺癌以及胰臟癌。

從上面的內容。我們知道PARP-1抑制劑與其他參與HRR，甚至是參與DNA雙鏈斷裂 DSB修復的基因，也與合成致死效應有關，包括RAD51D基因突變，ATM低表達，MRE11缺陷，Artemis/Lig4低表達，ATR低表達等。

而大規模全癌症全基因組研究提示，這些基因的缺陷在腫瘤中確實存在一定的比例，因此隨著個體化醫療的推進，PARP-1抑制劑可能具有更為廣泛的應用。

除PARP-1抑制劑外，APE1和PTEN抑制劑的合成致死策略的研究，也受到關注。其中PTEN是抗凋亡訊號途徑之PI3K/Akt的負向調控因子，PTEN突變可見於80%的子宮內膜癌患者。最近發現PTEN突變可顯著降低HRR活性，目前認為PARP-1抑制劑會有一定的效果。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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