ALK陽性之非小細胞肺癌目前第一線熱門選擇 Alectinib

2017年公告的ALEX是ALK陽性之非小細胞肺癌中一個非常重要的研究。2018年ASCO會議上再公告了更新月的追蹤結果。

第一線使用Alectinib治療(600 mg 早晚一次 與食物一併服用) ALK陽性之非小細胞肺癌的平均疾病無惡化存活時間為34.8個月，而對照組crizotinib(克唑替尼 250毫克每日兩次 連續服用)治療的平均疾病無惡化存活時間則為10.9個月，Alectinib比起第一代ALK抑制劑，Alectinib組的平均疾病無惡化存活時間延長超過3倍。

此外，無論患者先前是否合併腦轉移，兩個治療組之間都觀察到有顯著的差異。在療效持續時間的分析上面，也觀察到一致的結果，Alectinib顯著優於crizotinib。

進一步的延長研究追蹤時間，Alectinib組的安全性還是非常好，即使患者接受Alectinib治療時間更長，其耐受性還是很好，嚴重不良事件發生率較crizotinib組為低。

總體而言，2018年ASCO會議更新的資料再次確認了ALEX研究於2017年公布的結果，證實Alectinib應該較crizotinib，更適合推薦作為ALK陽性晚期非小細胞肺癌之第一線治療的優勢選擇。

對於ALEX研究的整體存活時間(OS)部分，有些需要關注。首先，目前整體存活時間資料尚未成熟，這也間接說明ALEX研究患者的療效非常好，整體存活時間事件數目前可能尚不足以進行分析。另外需要注意的是研究設計設之交叉治療對整體存活時間結果的影響，即對照組中第一線crizotinib治療失敗後，會有很大比例的患者接受了後續新一代ALK 標靶的Alectinib治療，這些很可能會相當程度地混淆兩組之間的整體存活時間差異。

更新一代ALK抑制劑的Lorlatinib會是Alectinib接棒好手

不可諱言，抗藥性問題是所有標靶治療中不可避免的問題，即使是療效非常卓越的Alectinib也不會例外。

研究證實，約50%出現Alectinib抗藥性的患者是因為已知的ALK酪氨酸激酶域突變所導致的，這些突變會影響Alectinib的結合，但因為激酶域突變導致抗藥性的患者，仍有很大程度上會對其他的ALK抑制劑產生敏感，如更新一代ALK抑制劑的Lorlatinib，目前認知上是幾乎對所有Alectinib治療後出現抗藥性突變的患者都對其敏感。

此外，相較於Alectinib，更新一代ALK抑制劑的Lorlatinib穿透血腦屏障的能力更強。因此，對於Alectinib抗藥性的患者，Lorlatinib應該會是很好的選擇，這個藥預計2018年會在美國上市。更其一的是，還有其他新的ALK抑制劑，但主要還是基於Alectinib抗藥性後患者的抗藥性機制進行研發。

ALK基因重排亞型 將來克服抗藥性機制的重要參考

然而，是否有其他因素影響選擇ALK抑制劑第一線治療的療效？

ALK變異體，即具體的ALK基因重排亞型可能是潛在的影響因素。ALK不同變體亞型可能會影響患者的後天性抗藥性突變。因此，明確其ALK變體亞型，可以更早的預測患者可能衍生的抗藥性機制，從而選擇更有針對性能克服該抗藥性機制的ALK抑制劑。

當然，目前ALK基因重排亞型的研究資料仍然稍嫌不足，後續的研究正在進行中進一步探索不同變體亞型對ALK抑制劑療效的影響，從而指導對於不同變體亞型患者如何選擇最佳的第一線治療。

Alectinib服用時注意事項

1. 開始本藥的治療前，如有下列情形請先告知醫師：

糖尿病；腎臟病；心臟病；肝臟疾病；肺部疾病；眼睛相關的疾病；有長期服用的藥物（包括處方藥、成藥、維他命、保健食品）；曾對任何藥物或食物過敏。

2. 有需要接受牙科或其他外科處置時，應事先讓該科醫師知道您正接受本藥的治療。

3. 男性患者使用本藥品期間請採取有效的避孕措施，直到停用本藥後至少 3 個月以上。

4. 女性患者使用本藥品期間請採取有效的避孕措施，直到停用本藥後至少 1 周以上。

5. 治療期間及使用最後一劑之後 1 周內避免哺餵母乳。

6. 此藥會使您的皮膚對陽光敏感，治療期間及停藥後至少 7 天要避免長時間曝曬陽光，出門時應採取適當的防曬措施，如擦防曬乳液與護唇膏(SPF≧50)、穿長袖衣服、戴太陽眼鏡。

7. 服藥叮嚀：

1) 與食物併服，應整粒吞服，切勿打開膠囊或將膠囊內容物溶化使用。

2) 如果漏服一劑，或是在服用一劑後發生嘔吐反應，不要額外多服一劑，請依平常的時間服用下一劑。

8. 請按時回門診追蹤檢查。

Alectinib副作用

如果有以下這些副作用，請立刻回門（急）診治療：

-過敏反應，如皮疹、蕁麻疹，皮膚紅腫癢、起水泡、脫皮。喘鳴。胸悶。呼吸困難、吞嚥或說話困難。不尋常的聲音沙啞。臉、口腔、嘴唇、舌頭或喉嚨腫脹。

-肝功能異常症狀，如尿液顏色變深、皮膚或眼白變黃、大便顏色變淺、食慾不振、嚴重胃部不適或嘔吐。

-肺功能異常症狀，如呼吸急促、呼吸困難、發燒。

-腎功能異常症狀，如無尿、尿量改變、血尿、體重大幅增加。

-血糖上升症狀，如意識模糊、昏昏欲睡的感覺、易渴、易餓、尿多、皮膚潮紅、呼吸急促、呼吸有水果味。

-電解質失衡症狀，如情緒變化、意識錯亂、肌肉疼痛或虛弱、心跳異常、肌肉痙攣。

-心搏徐緩

-暈眩、頭昏眼花、暈厥

-感到極度疲勞或虛弱

-視力改變

-肌肉疼痛、觸痛

如果有以下這些較輕微的副作用，也請告知您的醫師：

-便祕或腹瀉

-腸胃不適、嘔吐

-頭痛

-背痛

-體重增加

Alectinib台灣健保藥品給付規定

Alectinib (如Alecensa)( 自 106 年 11 月 1 日生效)

1. 適用於在 crizotinib 治療中惡化或無法耐受之 ALK陽性的晚期非小細胞肺癌患者。

2. 須經事前審查核准後使用。

3. 每次申請事前審查之療程以三個月為限，每三個月需再次申請，再次申請時並需附上治療後相關臨床資料，若病情惡化即不得再次申請。

4. 除因病人使用後，發生嚴重不良反應或耐受不良之情形外，alectinib 與ceritinib 不得互換。