三陰性乳腺癌（TNBCs）佔所有確診乳腺癌的10-20％，其特徵為侵襲性特徵且常導致患者預後不良。其雌激素和黃體素受體以及HER2皆呈陰性，因此它們對抗激素(荷爾蒙)療法或針對HER2受體的贆標靶療法不敏感。

此外，三陰性乳腺癌也含有較高比例的乳腺癌幹細胞（BCSCs），並因此常表現出對化療治療的抗藥性。因此，尋找和開發對於這種類型的乳腺癌的新型有效靶向藥物，醫藥界一直都具有莫大的興趣。

在過去十年中，研究的發現轉變改變了我們對癌症發展過程，耐藥性和癌症復發的理解，最近更提出了癌症幹細胞（CSC）或腫瘤起始細胞概念。

癌症幹細胞不僅能夠驅動腫瘤起始，而且能夠驅動各種癌症類型的癌細胞轉移。這些不同的癌細胞亞群-癌症幹細胞會利用其自我更新能力來產生和增殖異種的癌細胞，且因而表現出對放療和基於化療的治療的抵抗力，導致局部和遠處腫瘤復發增加，最終導致癌症患者死亡。

已在許多實體瘤如乳腺癌，腦癌，胰腺癌，肺癌，前列腺癌和結腸癌中發現了具有特定表型標記的不同癌症幹細胞。越來越多的證據表明，消除癌症幹細胞是防止癌症復發，耐藥性和轉移的必要條件。

麥吉爾大學健康中心戴梅歐(音譯)於科學報告2016年發表的研究報告指出:

三陰性乳腺癌表現出非常積極的特徵和不良的患者結果。這些腫瘤富含癌症幹細胞，並且對大多數治療和化療表現出耐藥性。

在這項研究中，發現細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK4）可以做為癌症幹細胞的調節因子和三陰性乳腺癌的新型預後指標。

也發現CDK4在三陰性乳腺癌患者中高度表達，其表達與三陰性乳腺癌患者的總體和無復發生存期結果差，以及腫瘤分級高和預後不良有相關性。

此外，他們發現阻斷CDK4表達或激酶活性，使用藥理學抑制劑可以阻止乳腺癌幹細胞自我更新。有趣的是，抑制CDK4表達或激酶活性將基底型三陰性乳腺癌患者的間充質表型逆轉為與臨床預後更好的上皮和腔狀表型。

細胞週期調控因子CDK4及其結合伴侶細胞週期蛋白D1是許多致癌信號的最終靶點，這些蛋白在癌症發展和進展中起著核心作用。 這些蛋白質通常在人類癌症中失調，並且來自數千個腫瘤標本的體細胞拷貝數變化的綜合分析鑑定出CDK4是人類癌症中最頻繁擴增的基因。 有趣的是，CDK4還顯示促進正常幹細胞擴增並抑制胚胎、造血、神經和乳腺祖細胞的分化。由於癌症幹細胞是腫瘤發展和腫瘤增殖的關鍵，CDK4可能在調控乳腺癌幹細胞增殖，腫瘤復發和耐藥性方面發揮重要作用。

最後，研究也發現阻斷CDK4活性可以有效地消除了三陰性乳腺癌中的正常與化療耐藥性癌細胞，突出了CDK4作為三陰性乳腺癌患者這類侵襲性乳腺腫瘤的有希望的新型治療靶標。

麥吉爾大學健康中心戴梅歐(音譯)於科學報告2016年發表的研究數據清楚地表明阻斷CDK4激酶活性導致抑制乳腺癌幹細胞BCSC自我更新並顯著降低癌症幹細胞數量。 因此，CDK4抑制劑藥物消除三陰性乳腺癌中的乳腺癌幹細胞亞群，不僅會誘導腫瘤生長停滯，而且可能有助於腫瘤消退。報告表明具體的CDK4抑制劑藥物，可能在日後會被證明是有效的用於消除乳腺癌幹細胞的藥物，並進一步預防人類三陰性乳腺癌的腫瘤復發。

此外，麥吉爾大學健康中心戴梅歐(音譯)於科學報告2016年發表的研究報告發現，紫杉醇對三陰性乳腺癌細胞的長期治療導致其對該化療藥物的完全耐藥性。 有趣的是，他們使用CDK4抑制劑藥物不但能夠有效地消除這些紫杉醇的耐藥性細胞，並且可以降低其乳腺癌幹細胞自我更新的能力。

總之，這些結果突出顯示CDK4是乳腺癌幹細胞的有效自我更新調節劑，並且是三陰性乳腺癌對化療耐藥性的關鍵介質。 我們的研究還強調了CDK4抑製劑藥物作為潛在的新藥物用於消除癌症幹細胞並進一步防止人類三陰性乳腺癌細胞中的腫瘤復發的有前途的應用。

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陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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