Trastuzumab（TRZ，商品名herceptin）是乳癌治療領域的第一個標靶藥物，Trastuzumab是一種基因重組的人類源化單株抗體，能夠專一作用於HER2（人表皮生長因子接受體-第2型）的細胞外部位。

Trastuzumab於1998年獲美國FDA核准上市，臨床表現讓HER2乳癌病人存活率大增。然而任何新藥都難逃專利權到期的命運， Trastuzumab在歐洲和日本於2014年專利到期，而在美國則是2015年到期。

在專利權到期後，會促使大量的低價生物仿製藥上市。繼印度Biocon、韓國Celltrion公司之後，韓國三星生物製藥也加入了Trastuzumab生物仿製藥（藥品代號：SB3）的戰局。

於2018年1月臨床腫瘤醫學期刊發布了一項第III期研究比較了Trastuzumab的生物仿製藥SB3與Trastuzumab在HER2陽性早期乳癌患者中的療效、安全性和免疫原性。

該研究是從2014年4月～2015年8月進行，共有14個國家，共計97個研究中心的875為第2-3期HER2陽性的單側乳腺癌患者，按照乳癌的類型及雌激素受體的狀態進行分層隨機化，分配到術前前導性治療的韓國三星版Trastuzumab生物仿製藥SB3（437例）或Trastuzumab（438例）組進行8個療程治療，同時給予化療（4個週期的歐洲紫杉醇+4個週期的FEC），然後進行手術，術後進行10個療程的Trastuzumab生物仿製藥SB3或Trastuzumab治療（圖1）。兩組之間採取等效性檢驗。

圖1 研究設計

主要研究目標是探討乳癌病理完全緩解率（bpCR），如果兩組率比值的95%可信區間在0.785〜1.546之間，或差值的95%可信區間在±13%之內，則宣告等效。次要研究目標包括總體病理完全緩解率（tpCR）、總體緩解率、無事件存活率、總體生存率、安全性、藥代動力學以及免疫原性。

本研究共計收錄了875人，其中Trastuzumab生物仿製藥SB3組437人，Trastuzumab組438人。共計有800名患者完成整個研究進入整體分析（SB3，組 402人; TRZ組 398人）。 SB3或Trastuzumab治療組的bpCR率分別為51.7%和42.0%。 bpCR的調整比值為1.259（95% CI，1.085至1.460），在研究前預定的等效範圍內。SB3或Trastuzumab治療組之病理完全緩解率分別為45.8%和35.8%，總體有效率分別為96.3%和91.2%。

整個治療過程中全程監測緊急不良事件（TEAEs），尤其關注的TEAE包括輸注相關反應，充血性心力衰竭（CHF）和無症狀左心室收縮功能障礙。

術前前導性治療過程中，在SB3或Trastuzumab治療組間分別有96.6%和95.2%的患者發生TEAE，10.5%和10.7%有嚴重不良事件。最常見的TEAE包括中性顆粒球減少，脫髮，噁心，白細胞減少等。4名患者死亡，但均與藥物無關（其中1名SB3組患者自殺；3名Trastuzumab治療組患者分別死於心肌梗塞、猝死和肺栓塞）。

再者，研究也進行了免疫原性測試，其目的是在探討SB3或Trastuzumab治療組的抗藥物抗體（ADA）和中和抗體。直到第9個週期才在SB3組發現3例（0.7%）ADA陽性患者，Trastuzumab治療組仍未有ADA陽性患者出現。

2018年1月臨床腫瘤醫學期刊發布的臨床等效性分析研究報告，根據bpCR比值認為乳癌標靶藥物Trastuzumab，原版與韓國三星版之間呈現高度一致性，安全性和免疫原性相當。

對於等效性研究，首要問題是確定等效界值，即試驗藥物與對照藥物相比，最低不能低於多少或最高不能超過多少才可認為是等效的。一般等效界值的確定要根據疾病的自然進程、參照藥療效和主要評價指標等因素綜合考慮，由統計學家和臨床醫師一起謹慎選擇。這裡要注意的是，由於經常有安慰劑效應的存在，所以等效界值必須將對照藥物與安慰劑的療效範圍區分開。

參考文獻:

Phase III, Randomized, Double-Blind Study Comparing the Efficacy, Safety, and Immunogenicity of SB3 (Trastuzumab Biosimilar) and Reference Trastuzumab in Patients Treated With Neoadjuvant Therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2018 Jan 26:JCO2017740126. doi: 10.1200/JCO.2017.74.0126. [Epub ahead of print]