2019年08月02日Nektar Therapeutics與必治妥（BMS）藥廠近日聯合宣佈，美國食品和藥 物管理局（FDA）已經通過授予bempegaldesleukin（BEMPEG，NKTR-214）與nivolumab（Opdivo，歐狄沃）兩藥物併用之免疫組合療法，獲得突破性藥物資格，核准用於治療既往未接受治療的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者。

目前，評估bempegaldesleukin（BEMPEG，NKTR-214）與nivolumab免疫組合療法，用於第一線治療晚期黑色素瘤患者治療的第三期臨床試驗（NCT03635983）正在招募患者。

而PIVOT-02研究發現， bempegaldesleukin和nivolumab兩藥物併用之免疫組合療法，用於治療既往未接受治療的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者，通過獨立放射學檢查發現有53％的總體反應率（ORR），其中包括34％的完全反應率（CR）。

而好奇的是，Bempegaldesleukin(NKTR-214)是甚麼藥物?

它是一種研究性CD122優先之介白素-2途徑的促動劑，被開發用於激活和增殖CD8 +之作用T細胞和自然殺手細胞。通過靶向存在于自然殺手細胞（NK cell）、CD4+T細胞、CD8+T細胞表面的CD122特異性受體，刺激體內的這些抗癌免疫細胞的增殖。CD122也被稱為介白素-2受體β亞基，是一種重要的信號受體，已知促動後能增加上述作用型T細胞的增殖。在臨床前和臨床研究中，NKTR-214治療後會導致自然殺手細胞（NK cell）、CD4+T細胞、CD8+T細胞等這些細胞快速擴增並動員到腫瘤微環境中去。

nivolumab屬於PD-1免疫檢查點抑制劑，可以克服免疫抑制；Bempegaldesleukin則屬於免疫刺激療法，已被證實可增加腫瘤浸潤細胞、T細胞和PD-1表達。empegaldesleukin和nivolumab兩藥物併用之免疫組合療法，具有2種不同的、互補性的作用機制；將2者聯合用藥具有提高機體免疫系統對抗癌症的能力，該組合已被證實能夠將腫瘤免疫指標由PD-L1陰性（＜1%）轉變為PD-L1陽性（≥1%）。

增加體內腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）數量來補充免疫系統，這一點至關重要，因為許多患者因體內缺乏足夠的TILs細胞群，導致難以從目前已獲批的免疫檢查點抑制劑中受益。將免疫檢查點抑制劑聯合T細胞增殖可產生協同作用，從而為患者提供一個新的治療選擇。

nivolumab是目前被FD核准作為治療患有不可切除或轉移性黑色素瘤疾病的患者的單一治療用藥，並且還可與ipilimumab合併使用於治療患有不可切除或轉移性黑色素瘤疾病的患者。

而在這一項多中心進行的PIVOT-02臨床試驗中，在一系列實體腫瘤中測試藥物劑量遞增階段，其中以不同劑量給予bempegaldesleukin和nivolumab。於不可切除或轉移性黑色素瘤疾病的患者的第一線治療中，每3週以360mgnivolumab加上每3週給予0.006mg / kg劑量的bempegaldesleukin 作為黑素瘤劑量。

在黑色素瘤族群中，患者俱有已知的BRAF狀態，根據RECIST v1.1標準下為具有可測量的疾病，並且體能(ECOG)狀態為0或1。收錄了41名患有黑色素瘤的患者，並且接受超過1次劑量的bempegaldesleukin和nivolumab。截至2019年3月29日的數據截止日期，已經有38名患者的療效可以評估。

2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公佈PIVOT-02臨床試驗結果，通過獨立放射學影像檢查，53％的總體反應率（ORR），其中包括34％的完全反應率（CR）。疾病控制率為74％。中位的腫瘤反應時間只需2.0個月

在PD-L1陽性，PD-L1陰性和PD-L1未知腫瘤中，總體反應率分別為62％，43％和33％。 有42％的患者的病灶減少了100％。

探索性生物標誌物分析顯示，在治療前的腫瘤活檢組織中，在未接受過治療的黑色素瘤患者中發現了富含反應的免疫特徵。最高總體反應率與這些治療前的腫瘤活檢組織之生物標記評分有相關：IFN gamma（81.8％），CD8 +腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs; 80.0％），CD3 + TILs（78.6％）和PD1 + CD8 + TILs（76.9％）。

總體而言，無論PD-L1的表達程度高低或腫瘤微的環境使否為不利，都觀察到治療有反應。

關於副作用，1 4.6％的患者報告了所有嚴重等級的治療相關不良事件，其中包括心房顫動（4.9％）;高血糖（2.4％）和急性腎損傷，血肌酐增加，呼吸困難，高鈉血症和缺氧。 輕微等級的治療相關不良事件包括流感樣症狀（80.5％），皮疹（70.7％），疲勞（65.9％），瘙癢症（48.8％），噁心（41.5％），關節痛（36.6％）和肌痛（31.7％）。共有9.8％的患者因治療相關不良事件而停止治療。

突破性藥物資格是美國FDA在2012年創建的一個新藥評審管道，旨在加快開發及審查用於治療嚴重或威脅生命的疾病，並且於有初步臨床證據表明該藥與現有治療藥物相比，符合能夠實質性改善病情的新藥。獲得突破性藥物資格的藥物，在研發時能夠得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。

2016年9月，必治妥（BMS）藥廠與Nektar達成臨床合作，評估bempegaldesleukin和nivolumab兩藥物併用之免疫組合療法用於多種類型癌症的治療。2018年2月，雙方又達成了一筆總額高達36億美元的全球戰略開發和商業化合作，共同開發NKTR-214與nivolumab及 ipilimumab在9種腫瘤類型20多種適應症中的聯合應用，。目前，bempegaldesleukin和nivolumab兩藥物併用之免疫組合療法治療黑色素瘤和腎細胞癌（RCC）已ru經進入第三期臨床試驗階段。

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