一項於2022年發表於American Journal of Translational Research(美國轉化研究雜誌)期刊上的研究，該研究之目的在於評估以化療搭配樹突細胞-細胞激素誘導的殺手細胞（DC-CIK）為基礎的免疫細胞治療，治療中晚期非小細胞肺癌的療效及其對血清CA199、 MMP-9(基質金屬蛋白酶 9) 、TIMP-1 (和金屬蛋白酶組織抑製劑)水平的影響。

MMP-9的主要功能是降解和重塑細胞外基質(extracellular matris)的動態平衡。 哺乳類動物MMP-9mRNA的同源性約爲80%。MMP-9在腫瘤的侵襲和轉移中起著重要作用。一項研究發現在非小細胞肺癌中腫瘤組織之MMP-9的表達可能是非小細胞肺癌患者死亡率和總生存的重要預後因素。而TIMP-1表達與非小細胞肺癌的轉移和預後有密切的關係，總之，MMP-9及TIMP-1在肺癌侵襲轉移機制中佔有重要的作用。

該研究收集了60例中晚期非小細胞肺癌的患者，以隨機雙盲法分組，其中對照組接受常規化療方案，而實驗組則接受DC-CIK免疫治療加常規的化療方案。

實驗組接受DC-CIK免疫的治療。於化療前1天，採集空腹時候的周邊血液100 mL，離心10 分鐘（2000 r/min，r=8 cm）。將分離的淋巴細胞離心20分鐘。吸出白色膜層，取得單核細胞，離心8 分鐘，洗滌2次，計算其數目。將細胞濃度調整為 2 00萬個細胞/mL，並接種到 6 孔板中 2 小時。捨棄培養基得上清液，並使用介白素4 (IL-4)及樹突細胞的完全培養基，培養細胞。第5天，加入腫瘤特異性抗原後繼續孵育。

於第6天，使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導樹突細胞成熟。在第 7-8 天，收取樹突細胞。於獲得單核細胞後，加入1000 U/mL注射用基因重組人類干擾素1 mL（ 300萬國際單位），調整細胞濃度至2 00萬個細胞/mL，然後進行孵化。於治療第2天，加入50 ng/mL CD3的單株抗體和濃度為1000 U/mL的基因重組人類介白素2（IL-2），根據細胞生長速度補充10-14天的IL-2和培養基。

免疫細胞治療DC-CIK的輸注期間應該避免進行化療。 DC-CIK治療一個療程包括3次樹突細胞回輸和5次CIK輸注，每位患者至少完成2個療程。每個細胞治療療程是連續 4 天且每天進行兩次的回輸， DC 搭配CIK的回輸。

比較兩組治療效果、主要不良反應、免疫功能、周邊血液細胞激素水平、血清腫瘤標誌物CA-199、及MMP-9與TIMP-1和血管內皮生長因子（VEGF）水平。結果證實有添加免疫細胞的治療之總體腫瘤控制率顯著高於僅常規化療組，兩組分別是70%5與6.67%。 添加免疫細胞的治療後，周邊血液屬於CD4+的T細胞和自然殺手（NK）細胞水平，皆高於僅常規化療組，而介白素4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）、轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α等免疫功能負向調節物，免疫細胞治療組的患者皆低於僅常規化療組。而肺癌的腫瘤指數部分，CA199、CA125、CYFRA211、CEA亦是如此。而在肺癌侵襲轉移的媒介蛋白MMP-9、TIMP-1和VEGF的水平上，免疫細胞治療組的患者也都是明顯地低於僅常規化療組。

該項研究的作者下了個結論:於常規化療中添加DC-CIK免疫細胞，用於治療中晚期肺癌，至少可以增強患者細胞免疫功能、降低炎症反應、調節腫瘤指數的水平、抑制腫瘤侵襲轉移的啟動，對於免疫微環境及細胞免疫功能的優化方面可以說是療效顯著，且不會增加標準化療的不良反應，也就是化療DC-CIK合併免疫治療是安全的。

雖然目前台灣特管辦法開放的癌症免疫細胞療法，包括NK細胞(自然殺手細胞，Natural killer cells)、CIK細胞激素誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療。

這裡所提到的CIK，就是細胞激素誘導的殺傷細胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一種新型的免疫活性細胞。CIK 細胞增殖能力強，細胞毒殺作用強。CIK細胞對腫瘤細胞的辨別能力很強，可以精確攻擊癌細胞，但不會傷及正常的細胞，並且較能改善免疫系統、提高免疫力，尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，提高機體免疫力，防止癌細胞擴散和復發，因此，CIK 細胞被認為是新一代的免疫治療的方案之一。

免疫系統中NK細胞(自然殺手細胞)是人體對抗癌細胞的第一道防線，NK細胞表面分子具備有 CD3-/CD56+的特徵，NK細胞大約佔人體所有淋巴細胞的10%，研究發現，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與淋巴T細胞不同，不需要經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受主要組織相容性複合體（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以藉著分泌穿孔素來造成癌細胞細胞膜的破洞，導致癌細胞發生溶解而出現細胞凋亡。

由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種會同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比單純的NK細胞具有更強大的抗癌活性和比較廣效性的毒殺癌細胞的能力，也能釋放大量炎症反應因子，啟動免疫反應直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它抗癌免疫細胞間接地去攻擊腫瘤細胞。雖然CIK號稱具有强大的增殖活性和更強大的抗癌活性、不受到主要組織相容性複合體的限制，以及副作用低等優點，成爲台灣首波開放細胞治療中的明星。而CIK細胞在癌症治療方面上有巨大的潜力，但是作爲一種被動的免疫治療，CIK細胞治療並無法長久地控制腫瘤的生長，CIK細胞搭配樹突細胞(DC)疫苗成爲主動免疫的新治療策略。樹突細胞是人體內主要的抗原遞呈的細胞，其主要功能是在於誘導、調節及維持T細胞的免疫反應。另外，樹突細胞也可以捕獲腫瘤相關的抗原，表達淋巴細胞共同刺激分子，分泌各種細胞激素，並且協助啓動細胞免疫和體液免疫。CIK細胞與樹突細胞共同培養下會具有相互促進的作用，可以因此明顯提高樹突細胞的專一性的共同刺激分子的表達和IL-12的分泌，進而提高CIK細胞對癌細胞的殺傷活性。樹突細胞誘導的CIK細胞對肺癌細胞的殺傷的活性就明顯高於單純的CIK細胞，隨著效價比的升高，DC-CIK細胞對癌細胞的殺傷效應也隨之增强，因為樹突細胞表面的樹枝狀突起可使其負載腫瘤的抗原並且呈遞給CIK細胞，激活後的樹突細胞會分泌IL-12、IL-18及IFN-γ等細胞激素，刺激Th0、Th2的細胞朝向Th1的細胞分化，如此可以强烈激發Th1型的特異性免疫反應。

所以DC-CIK細胞治療醫界普遍認為是優於單用CIK的細胞療法。然而.，要特別注意的是DC-CIK應用的時機、培養時間和方法與劑量至今沒有統一的標準。最重要的是，目前並無100%療效的癌症治療，像是免疫檢查點的治療還要先使用基因檢測來確認你是否為該治療有效的候選者，所以哪些癌症癌者是CIK細胞治療真正受益者更需要加以釐清，且如何搭配目前標準的治療更是臨床上要注意的地方。所以選擇CIK細胞治療前，應該尋求癌症治療與細胞治療的專家諮詢。

除此之外，關於CIK的發展趨勢和方向，如前所述，CIK細胞和DC疫苗、化療的合併應用時後會具有相互促進的作用，進而提高CIK細胞對癌細胞的殺傷活性。因此，聯合化療、DC疫苗和CIK細胞作爲一種新的治療方案可能是未來惡性腫瘤的發展方向，但是，聯合治療可能會因此産生大量的過敏毒素和細胞激素，因此副作用的機制探討必需在應用之前得到更好的研究。另外，體外實驗發現CIK細胞可以下調抗藥機制的表達，發揮對出現抗藥性細胞的殺傷腫瘤活性，爲反轉抗藥性的臨床治療提供了新的思路。

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