人体的免疫系统原本有「强化」与「弱化」两套机制。当身体遇到病毒入侵时，强化机制会挺身而出，强力动员免疫系统来扑杀病毒；但当身体因为外来过敏原诱发气喘时，弱化机制就担负起免疫系统降温角色，以免免疫反应过度。这两套机制其实跟开车是一样的，当免疫强化机制启动时，如同「油门催下去」；反观，若免疫弱化机制启动，就像是「踩剎车」。原本这两套互相制衡的机制，宛如「阴」与「阳」的关系，既互相需要又互相对立。但癌细胞经演化后变聪明。癌细胞释放细胞激素，让免疫的剎车机制不断地被启动，催油门后引擎空转，扑杀癌细胞功能形同虚设，逃避免疫系统的追杀，类似正气虚，如此反而让癌细胞得以休养生息、繁衍后代，到处肆虐与扩张地盘。这种免疫机制明显失衡的情况，颇似中医所云的「阴阳失调」。

当免疫强化机制被癌细胞抑制时，免疫系统当机，病邪才能够发生。然而「扶正祛邪」以治癌，应非一昧补正气、一昧用西医之介白素药物或身体输注免疫细胞的方式。而是应该是先导正阴阳失衡之态，将免疫抑制的情形，重新反转回常态，也就是解除剎车，如此才能让油门发挥，重新发动原本的免疫机制扑杀癌细胞，充分提升正气来祛癌邪。

这样的概念一语惊醒梦中人，原来是因为没有解决癌细胞所造成免疫抑制问题。难怪过去的免疫强化的任何「扶正气」之手段，成效都受限，也造就了这两年来癌症免疫治疗的风起云涌。

人体的免疫细胞具有一个”检查哨”的机制，能够正确辨识外来病毒或不正常细胞幷进行攻击，同时也能避免误杀正常细胞。正常细胞带有抑制讯号，能让免疫细胞即时剎车，取消攻击。癌细胞是由正常细胞发展而来，癌细胞的表面常带有一些突变的蛋白质，这些突变的蛋白质就好像身分证一样，让免疫系统能够在检查哨依据这些突变蛋白质，辨识出癌细胞是外来物幷进行攻击。但聪明的癌细胞却利用检查哨中的剎车机制，用大量的抑制讯号强迫免疫细胞剎车，藉此逃避免疫细胞的攻击。

这样概念应运而生的解除”免疫抑制”，或是”免疫剎车”的免疫检查点抑制剂，是现的癌症免疫药物治疗，已经在各种不同癌症治疗累积大量的使用案例，目前大多数接受免疫治疗的病患都是使用免疫检查点抑制剂 (Immune checkpoint inhibitor)。免疫检查点抑制剂的角色，就是于检查哨中，阻断癌细胞的这些抑制讯号，等同于放开免疫系统的剎车，让免疫细胞能够重新活化幷攻击癌细胞。CTLA-4、PD-1(程序性死亡 1)是这些检查哨，癌细胞藉此绑住了免疫系统，现在除了CTLA-4、PD-1，科学家发现了更多的免疫疫检查点，也就是有很多的检查哨可以把免疫系统给锁住，但也有很多活化的锁链，运用这些来维持人体的免疫平衡。目前在台湾已经上市的癌症免疫治疗药物，包括CTLA-4免疫检查点抑制剂的Yervoy、PD-1免疫检查点抑制剂的Opdivo及 Keytruda，以及PDL-1免疫检查点抑制剂的Tecentriq等，这些药在不同的癌症上都各有千秋，近年来免疫治疗更是有突破性的发展，目前CTLA-4、PD-1∕PDL-1免疫检查点抑制剂，在肺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、黑色素瘤、肝癌、头颈癌等治疗上，皆有不错表现，在临床的存活率上，接受免疫治疗后，比以往用化学治疗要来的好，且免疫治疗最大的特点在于五年的存活率提升。

台湾是目前少数制定特管办法开放免疫细胞疗法可以用于特定癌症的治疗，目前临床上使用的免疫细胞疗法，包括NK细胞(自然杀手细胞，Natural killer cells)、CIK细胞激素诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT细胞(Gamma delta T cells)、DC树突细胞(Dendritic cells )、肿瘤内浸润型TIL 细胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等不同细胞治疗。项目之多更让许多癌友眼花撩乱!那是因为在人体体内本来就有不同的免疫细胞，这些字体的免疫细胞经过实验室处理后都可以用来活化癌友的免疫系统，诱发自身免疫反应进而杀死癌细胞。

其中的细胞激素诱导的杀伤细胞，英文全名是cytokine-induced killer cells细胞，是目前临床上使用的免疫细胞疗法的选项之一。CIK 细胞增殖能力强，细胞毒杀作用强。CIK细胞对肿瘤细胞的辨别能力很强，可以精确攻击癌细胞，但不会伤及正常的细胞，幷且较能改善免疫系统、提高免疫力，尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能够消除残留微小的转移病灶，提高机体免疫力，防止癌细胞扩散和复发，因此，CIK 细胞被认为是新一代的免疫治疗的方案之一。

免疫系统中NK细胞(自然杀手细胞)是人体对抗癌细胞的第一道防线，NK细胞表面分子具备有 CD3-/CD56+的特征，NK细胞大约占人体所有淋巴细胞的10%，研究发现，很多癌症病人体内的NK呈现细胞数量不足且功能下降现象。 NK细胞与淋巴T细胞不同，不需要经过一段时间的免疫刺激，毒杀也不受主要组织相容性复合体（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以借着分泌穿孔素来造成癌细胞细胞膜的破洞，导致癌细胞发生溶解而出现细胞雕亡。

由于CIK细胞除了含有NK细胞外，还多了一种会同时表达CD3 和CD56 两种膜蛋白的NKT 细胞，因此一般认为CIK细胞会比单纯的NK细胞具有更强大的抗癌活性和比较广效性的毒杀癌细胞的能力，也能释放大量炎症反应因子，启动免疫反应直接抑制肿瘤细胞的生长，幷调节其它抗癌免疫细胞间接地去攻击肿瘤细胞。

读完上面的文章，或许读者要问，可否强强联合，免疫细胞疗法可否增强免疫药物治疗的疗效?这里让陈骏逸医师藉由于2021年发表在Thoracic Cancer医学期刊上的一项研究，来跟各位探讨CIK细胞疗法是否可以增强晚期非小细胞肺癌患者对程序性死亡(PD-1 )免疫药物治疗的临床反应?

为何会有这样的议题值得探讨呢?

因为目前虽然免疫检查点抑制剂已经被证明可改善部分非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无疾病恶化生存期和总生存期。然而，这些免疫检查点抑制剂药物的客观反应率仍然很低，绝大多数非小细胞肺癌患者还需要合幷其他治疗方案方有机会延长他们的生存期。

所以这篇研究的目的，就是评估非小细胞肺癌患者使用PD-1 免疫检查点抑制剂之时，如果搭配了自体的CIK细胞输注，临床疗效会是如何?

所以该项研究，对于使用了 PD-1 免疫检查点抑制剂 pembrolizumab 或 nivolumab的非小细胞肺癌患者，分别给予或是不给予自体 CIK 细胞的输注，初步评估了共有 18 名晚期非小细胞肺癌患者的安全性和免疫功能有效性。分别从这些患者中分离出周边血液的单核细胞，幷使用流式细胞仪检测细胞表面分子的PD-1表达的水平，以反应该联合治疗方案的有效性。

该研究室如何制备 CIK 细胞。简而言之，通过使用 Cobe Spectra系统 (Caridian BCT) 从患者收集周边血液的单核细胞 (PBMC)。然后将它们在含有 50 ng/mL 抗 CD3 抗体、100 U/mL的基因重组之人类介白素1α和 1000 U/mL 的干扰素 (IFN)-γ，在摄氏37 度和 5% CO2 条件下的AIM-V 培养基中培养24 小时。此后，将 300 U/mL 的基因重组之人类介白素IL-2加到培养基中。然后用新鲜的 IL-2 更换培养基，每五天更换一次含有 IFN-γ的培养基。在第 13、14 和 15 天，共收获 13.07 ± 1.37 × 10⁹ 个 CIK 细胞，然后分别输注到非小细胞肺癌患者。重要 CIK 细胞的百分比范围为 97% 至 99%。 CD3+ CD56+ 亚群是占重要 CIK 细胞的 25% 至 30%。每天分析所收获道和输注到患者之前对 CIK 细胞进行表型，使用以下 mAb：CD3-FITC、CD8-PE、CD314-APC（也称为抗 NKG2D）、CD56-Percp-Cy5.5和抗DNAM-1。所有细胞制剂都经过测试，以确保它们没有细菌、支原体或真菌污染，幷且内毒素含量 <5 EU/mL。

研究结果发现，无论是有给予或是不给予自体 CIK 细胞的输注者，两者均未发生与治疗相关的死亡。与治疗前水平相比，联合细胞输注的治疗组CD3+CD56+CD16+ 的T细胞会有显著地增加，而单独使用免疫检查点抑制剂治疗组的MDSC(骨髓源性抑制细胞)，也就是叛变细胞，显示出抑制免疫功能的坏免疫细胞有显著的增加，给予自体 CIK 细胞的输注则没有这样的现象。尽管给予自体 CIK 细胞的输注方案的治疗，其血清中的介白素4的水平会下调，但干扰素-γ的水平则没有变化。

所以本临床研究的报告，是在晚期非小细胞肺癌患者于使用了 PD-1 免疫检查点抑制治疗时候，搭配 CIK 免疫细胞输注的初步临床疗效评估，且观察到没有因此加剧免疫药治疗的免疫不良事件，进一步支持在未来临床试验中对这种联合治疗的评估。其他癌症也紧迫临床试验来挑战强强联合是就是确定最佳的组合策略，以增加从治疗中受益的患者比例。 CIK 细胞与免疫检查点抑制剂治疗的组合似乎具有良好的耐受性幷具有良好的临床活性，包括治疗反应率增加和深度和持久反应的潜力。至少这项研究的结果可能为免疫检查点抑制剂治疗之际，同时给予自体培养出的CIK 免疫细胞的回输之联合医疗模式，对晚期非小细胞肺癌患者的临床益处提供一些证据。

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此处文章乃是医疗照护资讯的整理，请勿引据文章内容自行采取医疗决定；如有临床治疗之需求，建议还是应该寻求专业医疗人员的协助。

陈骏逸医师医疗门诊服务时段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

陈骏逸医师学经历介绍

https://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/2039-2022-02-16-00-55-27

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