這類癌症的預後通常較差，因爲他暗示著癌細胞本身較活躍容易轉移之故。他們是一群具有强侵襲性、高度異質性的癌症，約占所有惡性腫瘤的3%~5%。臨床上因爲確診時候都已經出現遠端轉移，大多已經無法手術切除，所以只能採用的治療手段依賴于經驗性化療，但80%的CUP患者對此的療效不佳，預後幾乎都比較差。

近年來，基于基因檢測的進展，可以對CUP的基因表達譜進行分析，進而判斷腫瘤的組織起源，而讓CUP可以採行器官特異性所指導的治療之希望，有機會落實，進而採用；再者標靶治療和免疫治療的近展更爲CUP的治療帶來新的突破。隨著更多臨床試驗結果的公布，基因檢測指導下對CUP的個體化治療，將改變目前CUP只能采取經驗性化療的格局。茲將2021年對CUP治療突破性作法一一介紹。

1. 基因檢測指導下對CUP行器官特異性治療

對于預後屬於不良的CUP患者，研究證明可以採用基因檢測對基因表達譜分析，以預測CUP患者的腫瘤組織起源之處，並且據此指導患者的後續治療。JAMA Oncol. 2020年共不了一項多中心、非隨機對照的2期臨床研究報告，他們採用NGS二代測序（next generation sequencing，NGS）技術來預測CUP之腫瘤的組織起源，並且以此報告來指導器官特異化的治療，探討以此方式衍生的治療方式能否改善CUP患者的臨床療效。

該項研究共收錄了97例預後不良的CUP患者，NGS使用RNA測序和DNA測序方法來預測腫瘤的組織起源，患者基于預測的原發腫瘤類型結合基因突變結果，去進行特異性治療。研究結果指出這種治療模式讓CUP患者反而具有良好的預後，一年生存率爲53.1%，中位生存期和中位疾病控制時間分別爲13.7和5.2個月，治療客觀有效率高達4成。

2. CUP使用標靶治療

研究指出，基因組測序預後不良的CUP患者，發現其中具有豐富的基因變意的情況，暗示了標靶治療對於CUP患者是值得考慮的治療選擇。

著名的CUPISCO臨床研究，針對346名CUP患者的腫瘤組織進行NGS分析後，發現30%的CUP患者至少存在有一個可以使用標靶治療的基因變異，最常見的可靶向突變基因有:PIK3CA（10%）、FGFR2（8%）、ERBB2（6%）、BRAF（6%）等。

一項名為PACET-CUP的臨床試驗，本身是開放標簽、多中心的2期臨床研究，該研究目的在評估在紫杉醇/卡鉑化療方案基礎上加入針對EGFR靶點的標靶藥物cetuximab能否因此而改善CUP患者的預後。研究共收錄了150例預後不良、未經治療的腺癌或是未分化的CUP患者，隨機給予紫杉醇/卡鉑或是聯合紫杉醇/卡鉑加上cetuximab分別進行治療。研究結果顯示，兩組療效卻無顯著不同。與單純使用紫杉醇/卡鉑化療方案相比，加入cetuximab後顯著增加了皮膚副作用。

ALK基因異常與多種惡性腫瘤密切相關，ALK抑制劑目前是治療非小細胞肺癌伴ALK陽性患者的有效藥物。一項單中心的回顧性研究評估了ALK陽性的縱膈腔CUP患者，對於ALK標靶藥物的反應。該研究中有2例ALK基因陽性的CUP患者，一線治療使用ALK抑制劑，結果發現第一例接受ALK標靶藥物alectinib治療的患者産生了明顯的反應，第二例患者接受ALK標靶藥物crizotinib治療後，疾病狀態穩定。

目前建議使用NGS檢測技術，來發現CUP患者中具有臨床治療價值的突變。目前正在進行的CUPISCO臨床試驗（NCT03498521）是一項多中心隨機對照的2期研究，該研究目的在比較基因檢測指導下的標靶治療或免疫治療和鉑類標準化療，在接受了三個療程含鉑化療誘導治療後的預後不良CUP患者，基因檢測指導下的標靶治療或免疫治療的療效及安全性。

3. 免疫治療對於CUP的幫助

免疫檢查點抑制劑在治療CUP的角色日益受到重視，甚至部分患者因此獲得長期生存。一項發表於20220年Journal for Immunotherapy of Cancer之開放標簽的2期臨床研究收錄了22例CUP患者，給予免疫治療pembrolizumab，在27周時存活且無疾病惡化的比例爲33%；在可評估療效的13名CUP患者中，治療有效率爲23%，且該三名患者分別獲得了16.7，17.6和21.3個月的持續緩解。這樣成績與免疫治療其他癌症大體一致。

而NivoCUP是一項多中心、開放標簽的2期臨床試驗，研究目的在評估免疫藥物nivolumab治療CUP患者的療效。研究納入45例既往接受過至少一種全身化療的CUP患者和11名初次治療的CUP患者，給予免疫治療。結果發現，既往接受過至少一種全身化療的CUP患者的nivolumab治療反應率爲22.2%，中位疾病控制時間和整體存活時間分別爲4.0個月和15.9個月。另11例初治CUP患者中也觀察到相似的成績， nivolumab治療總體反應率爲18.2%。該試驗成果於2021年發表在Annals of Oncology, 且基于此項臨床試驗結果，2021年12月，日本授于nivolumab可以用於CUP患者的治療。

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陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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